Tunnistades, et leukeemiat ei saa võita universaalse lähenemisviisiga, kasutavad teadlased uudseid sihipäraseid ravimeetodeid ja olemasolevate raviskeemide kombinatsioone uute ravimitega patsientide jaoks, kelle prognoosid on ajalooliselt halvad. esitleti täna Ameerika hematoloogiaühingu (ASH) 56. aastakoosolekul ja näitusel.
Viimastel aastatel on leukeemiaga patsientide ravitulemused pidev alt paranenud, kuna on ilmnenud arvukad ravimeetodid, mis on suunatud haiguse spetsiifilistele geneetilistele põhjustele, ning tõhusad kombineeritud raviskeemid. Kuigi leukeemiaga patsientide üldised tulemused nende uute ravimeetodite tõttu paranevad, ei ole mõned haavatavamad patsientide alarühmad, sealhulgas eakad patsiendid ja agressiivsete geneetiliste mutatsioonidega patsiendid, kogenud samu positiivseid tulemusi.
Täna esitletud uuringud kajastavad pühendunud jõupingutusi, et paremini mõista nende suurema riskiga patsientide haiguse kulgu, et võimaldada uute ravimeetodite või tõhusamate ravikombinatsioonide väljatöötamist, mis parandavad ellujäämistulemusi. Kaks uuringut näitavad, et uute sihtravimite kombineerimine standardsete keemiaravi režiimidega võib olla tõhus äsja diagnoositud ägeda leukeemiaga noorte või eakate patsientide ravis. Täiendavad tõendid viitavad sellele, et noorukid ja noored täiskasvanud võivad paremini alluda ravile pediaatriliste patsientide keemiaravi režiimiga, mitte tavaliste täiskasvanute raviskeemidega. Täiendavad uuringud hindavad hiljuti avastatud geneetilisest mutatsioonist tingitud teatud verevähkide uuritavat, sihipärast ravi ja uurivad kemoteraapiate spetsiifilise kombinatsiooni kasutamist haruldase pediaatrilise leukeemia tüübi raviks.
"See uuringute rühm kujutab endast olulist edusamme meie jätkuvas püüdluses töötada välja uusi ravimeetodeid ja maksimeerida olemasolevate ravimeetodite kasutamist, et saada paremaid tulemusi leukeemiaga patsientidel, eriti nendel, kellel on agressiivne haigus, mis on resistentne praegustele lähenemisviisidele." ütles David Steensma, MD, Bostoni Dana-Farberi vähiinstituudi pressikonverentsi moderaator ja täiskasvanute leukeemia programmi õppejõud. "Meie edasine väljakutse on paremini mõista, kuidas nende haiguste erinevad alatüübid võivad patsiente erineval viisil mõjutada, ja kasutada seda teavet oma ravimeetodite kohandamiseks iga bioloogilise leukeemia tüübi jaoks, mis lõpuks parandab pikaajalisi tulemusi."
Harva, halva prognoosiga seotud leukeemiaga lastel on pärast kohandatud ravi oodatust paremad tulemused
Ravijärgne retsidiiv on suur väljakutse lastele ja noortele täiskasvanutele, kellel on T-lümfotsütaarne leukeemia (T-ALL), mis on leukeemia alarühm, mida mõnikord seostatakse halva prognoosiga. Varasemad uuringud on näidanud, et T-ALL-i spetsiifilise valgusignatuuriga patsientidel, mida nimetatakse varajase tüümuse prekursori (ETP) immunofenotüübiks, on eriti halvad tulemused. Et paremini mõista, kuidas selle immunofenotüübi esinemine laste T-ALL patsientide seas mõjutab nende ravivastust, kaasasid teadlased sellesse III faasi uuringusse 1 144 T-ALL patsienti, mis on suurim selle leukeemia alatüübiga patsientide seas läbi viidud. Uuringus osalesid lapsed, kellel oli ETP immunofenotüüp (11,3%), lapsed, kellel oli peaaegu identne T-ALL tüüpi, tuntud kui "peaaegu ETP" (17%), ja lapsed, kellel ei olnud ETP immunofenotüüpi (71,6%).
Pärast sama standardse esialgse raviskeemi manustamist kõigile uuringusse kaasatud lastele mõõtsid uurijad "minimaalse jääkhaiguse" (MRD – haigus, mis on endiselt tuvastatav tundlike meetoditega, kuid mitte patoloogide traditsiooniliste meetoditega) taset. valgusmikroskoobiga) igal patsiendil, paigutades lapsed madala, keskmise ja kõrge retsidiivi riskiga rühmadesse (madala riskiga <0.1% MRD; keskmine risk 1% MRD) ja patsientide riskirühmale kohandatud ravi pakkumine.
Keskmise ja kõrge riskiga patsiendid said täiendavat kiiritusravi ja neil oli võimalus randomiseerida saama täiendavat keemiaravi nelarabiiniga. Kui teadlased hindasid kõigi uuringusse kaasatud T-ALL-i patsientide üldvastust, täheldasid nad, et lastel, kellel oli T-ALL-i ETP alamhulk ja peaaegu ETP immunofenotüübilised tunnused, oli pärast esialgset ravi suurem jääkhaiguse esinemissagedus ja need sobisid kõige sagedamini uuringusse. kõrgema riskiga rühmad. Kuigi ETP-ga ja peaaegu ETP-ga patsientidel ebaõnnestus esmane ravi tõenäolisem alt kui neil, kellel neid geneetilisi tunnuseid ei olnud, näis, et kõik patsiendid said kohandatud ravirežiimist kasu ja kogesid üldise elulemuse paranemist (OS; 93% OS ETP patsientide hulgas; 91,6% OS peaaegu ETP patsientide seas ja 92% OS mitte-ETP patsientide seas).
"Kui vaatasime üldisi tulemusi selle T-ALL-i vormiga ja ilma selleta laste seas, märkasime, et agressiivsemate alatüüpidega lastel olid samad tulemused kui teistel T-ALL-iga lastel, hoolimata sellest, et neil oli haigus. suurem jääkhaiguste esinemissagedus varakult pärast ravi, " ütles uuringu juhtiv autor Brent Wood, MD, PhD Seattle'i Washingtoni ülikoolist."See uuring on esimene suur uuring, mis näitab, et ETP T-ALL-iga patsientidel võib tulemus olla sarnane teiste selle haigusega patsientide omaga."
Laste leukeemia ravirežiimid viivad noorukitel ja noortel täiskasvanutel paremate tulemusteni
Akuutse lümfotsütaarse leukeemiaga (ALL) lastel ja noortel täiskasvanutel on tavaliselt paremad ravitulemused kui täiskasvanutel, mis on osaliselt tingitud haiguse erinevustest, aga ka suurema intensiivsusega pediaatrilise ravi protokollidest. Kuigi uuringud näitavad, et intensiivsemad pediaatrilised raviskeemid võivad olla tõhusamad, saavad patsiendid, keda iseloomustatakse kui "noorukit" või "noort täiskasvanut" (patsiendid vanuses 16–39), enamasti täiskasvanute raviskeeme.
Selleks, et teha kindlaks, kas noorukitel ja noortel täiskasvanud ALL-patsientidel on pediaatriliste raviskeemide korral paremad tulemused, said 296 noorukit ja noort täiskasvanut ALL-i patsienti, kes osalesid ulatuslikus, tulevases USA rühmadevahelises kliinilises uuringus, standardse pediaatrilise ALL-i raviprotokolli, sealhulgas nelja intensiivset raviprotokolli. keemiaravi kursused. Pärast kaheaastast jälgimist oli 78 protsenti patsientidest saavutanud üldise elulemuse ja 66 protsenti patsientidest säilinud sündmustevaba elulemus (EFS). Halbade tulemustega seotud tegurid hõlmavad kõrget esialgset valgeliblede arvu ja minimaalset jääkhaigust pärast esimese ravikuu lõppu. Ligi 30 protsendil uuringusse kaasatud patsientidest, kellel oli Ph-taoline geeniekspressioonisignatuur, mis viitab agressiivsele haigusele, kogesid oluliselt halvemad tulemused (52% kaheaastase EFS vs. 81% EFS nende seas, kellel ei olnud geneetilisi muutusi). Viis patsienti suri ravi ajal raviga seotud põhjustel.
"Meie tulemused näitavad selget võimalust parandada hooldust, ravides noorukeid ja noori täiskasvanuid intensiivse pediaatrilise ravirežiimiga, mille tulemuseks oli madal raviga seotud suremus ja paljutõotav haigusvaba ja üldine elulemus," ütles uuringu juhtiv autor. Wendy Stock, MD, Chicago ülikooli meditsiinikeskusest."Oluline on märkida, et need tulemused peegeldavad olulist paranemist varasematest kontrolluuringutest, kus sündmustevaba elulemus oli vaid 39 protsenti. Nende uute arusaamade abil saame nüüd keskenduda täiendavatele uuringutele uudsete ravikombinatsioonide hindamisele, et vähendada minimaalset jääkhaigust. nendel patsientidel, et veelgi parandada ravivastuse kestust ja pikaajalist elulemust."
Uuring esitab esimesed juhuslikud tõendid türosiinkinaasi inhibiitori lisamise kasulikkuse kohta ägeda müeloidse leukeemia korral
Türosiinkinaasi inhibiitorite (TKI) tuntud sihipäraste ravimeetodite esilekerkimine on parandanud teatud leukeemiahaigete prognoose. Vaatamata TKI-de edule mõnes haiguse vormis, nagu krooniline müeloidleukeemia ja väike alamhulk ägeda lümfotsüütilise leukeemiaga patsientidest, ei olnud TKI seni veel selgelt näidanud ägeda müeloidse leukeemia (AML) paremaid tulemusi. Teadmised mitmesugustest AML-i põhjustavatest mutatsioonidest on pannud teadlased uurima sorafeniibi, suukaudset türosiinkinaasi inhibiitorit, mis on praegu heaks kiidetud neeru- ja maksavähi raviks ja mis blokeerib mitmete muteerunud ensüümide aktiivsust, mis võivad põhjustada AML-i kasvu.
Sorafeniibi ohutuse ja efektiivsuse paremaks määramiseks kombinatsioonis standardse keemiaraviga kaasasid teadlased II faasi uuringusse 267 AML-i patsienti vanuses 18–60 ja randomiseerisid nad saama sorafeniibi (134 patsienti) või platseebot (133 patsienti)) lisaks standardprotokollile. Pärast kolmeaastast jälgimist oli sorafeniibiga ravitud patsientide keskmine sündmustevaba elulemus 20,5 kuud ja kolmeaastane retsidiivivaba elulemus 56 protsenti. Võrdluseks, platseebot saanud patsientide keskmine sündmustevaba elulemus oli 9,2 kuud ja kolmeaastane retsidiivivaba elulemus 38 protsenti. Ravikombinatsioon oli üldiselt hästi talutav; sorafeniibiga ravitud patsientidel esines siiski sagedamini teatud juhtumeid, nagu palavik ja verejooks. Sorafeniib ei parandanud üldist elulemust ravirühmas võrreldes platseebot saanud patsientidega.
"Positiivsed ja püsivad vastused, mida täheldasime sorafeniibi saavatel AML-i patsientidel, on esimene randomiseeritud tõend türosiinkinaasi inhibiitori kliinilisest kasulikkusest seda tüüpi leukeemia korral," ütles uuringu juhtiv autor Christoph Röllig, ülikooli doktor. Dresdeni haigla Saksamaal."Lisaks nende paljutõotavate tulemuste valideerimisele suuremas uuringus on kasulik täiendav alt hinnata geneetilisi markereid, mis võivad mõnel patsiendil soodustada ravile paremat reageerimist kui teised, et selle potentsiaali täielikult maksimeerida."
Sihtotstarbeline ravi, mis on efektiivne Philadelphia-positiivse ägeda lümfotsütaarse leukeemiaga eakatel patsientidel
Kuigi leukeemiaga eakate patsientide remissioonimäärad paranevad, on väljavaated kehvad nende patsientide seas, kelle haiguse alatüüp esineb peaaegu kolmandikul täiskasvanutest, kellel on Philadelphia-positiivne ALL (Ph+ ALL)..
Selles II faasi uuringus hinnati türosiinkinaasi inhibiitori nilotiniibi efektiivsust kombinatsioonis madala intensiivsusega keemiaravi režiimiga 55-aastaste või vanemate äsja diagnoositud Ph+ ALL-ga patsientide ravimisel. Patsiendid said 400 mg nilotiniibi kaks korda päevas koos esialgse keemiaraviga ja seejärel pidev alt keemiaravi järgnevate faaside ajal kuni kahe aasta jooksul.36 hinnatavast patsiendist 35 (97%) koges täielikku ravivastust, kusjuures 31 patsiendil 35-st oli täielik remissioon. Neli patsienti taastusid pärast 211-päevast jälgimisperioodi. Täielik molekulaarne remissioon, mis on määratletud kui mutatsioonide puudumine veres, saavutati 30 protsendil patsientidest pärast esialgset ravi ja 42 protsendil järgnevas faasis, mida nimetatakse konsolideerumiseks. Ükski patsient ei surnud esialgse ravi ajal, kuigi teatati 34 tõsistest kõrvalnähtudest, sealhulgas infektsioonidest ja neutropeenilisest palavikust. "Meie tulemused toetavad tugev alt selle sihipärase ravi lisamist standardsele keemiaravile, et aidata eakatel ALL patsientidel saavutada remissiooni ilma märkimisväärse toksilisuseta," ütles uuringu juhtiv autor Oliver G. Ottmann, MD, Frankfurdi Goethe ülikoolist Saksamaal. "See uuring, mis ühineb paljude teiste Ph+ ALL-iga eakate patsientide ravi hindamisega, pakub arstidele väärtuslikku teavet nende patsientide tulemuste parandamiseks. Loodame, et täiendav uuring selgitab veelgi selle ravimi positiivseid mõjusid ja viib selle lõpliku heakskiitmiseni ravina. see seade."
Keemiavaba ravi lähenemisviis näitab leukeemiahaigete positiivseid reaktsioone
Umbes 15 protsendil ägeda müeloidse leukeemia (AML) patsientidest on IDH2 geeni mutatsioon, geneetiline kõrvalekalle, mis põhjustab 2-hüdroksüglutaraadi (2-HG) nime all tuntud onkometaboliidi (2-HG) tootmist, mis takistab ebaküpset valget verd. rakkude arenemist terveteks täiskasvanud infektsioonidega võitlevateks valgerakkudeks. See võimaldab ebaküpsetel leukeemilistel valgelibledel akumuleeruda ja tõrjuda välja normaalsed punased rakud (põhjustab aneemiat) ja trombotsüüdid, mis viib AML-i tekkeni. Selle muteerunud IDH2 ensüümi inhibeerimisega on AG-221 näidanud efektiivsust IDH-2 positiivse AML ja müelodüsplastiliste sündroomide ravis.
Käimasolevas I faasi uuringus IDH2 inhibiitori AG-221 ohutuse ja maksimaalse talutava annuse hindamiseks osales 45 IDH2 mutantse AML-i või pre-leukeemiaga patsienti (sealhulgas müelodüsplastilised sündroomid, krooniline müelomonotsüütleukeemia ja müeloproliferatiivsed neoplasmid) said ainet üks või kaks korda päevas suurenevates annustes vastav alt kuni 150 mg ja 200 mg ning nende efektiivsus oli hinnatav; uuringu andmete viimase ohutuse ja efektiivsuse analüüsi seisuga ei olnud maksimaalne talutav annus veel saavutatud. Vastuseid täheldati 25 patsiendil (56%), sealhulgas täielik remissioon 15 patsiendil ja osaline remissioon veel 10 patsiendil. Lisaks on vastused olnud püsivad, kuna osalejad on kogenud täielikku remissiooni, mis on kestnud kuni kaheksa ravitsüklit, ja paljud patsiendid saavad jätkuv alt ravi AG-221-ga. Üldiselt on see aine olnud retsidiveerunud leukeemia korral paremini talutav kui tavaline keemiaravi.
"Need varased tulemused selles raskesti ravitavas populatsioonis näitavad, et kui me inhibeerime mutantset IDH2-d, saame leukeemiarakud muuta terveteks normaalseteks täiskasvanud valgeverelibledeks ja haiguse välja juurida ilma traditsioonilist keemiaravi kasutamata," ütles ta. uuringu juhtiv autor Eytan M. Stein, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center New Yorgis. "See lähenemisviis leukeemia ravis on revolutsiooniline ja kujutab endast hematoloogiliste haiguste ravi tulevikku. Meie eesmärk on ravida patsiente raviga, mis on suunatud nende haiguse spetsiifilisele genotüübile, suurendades seeläbi efektiivsust, pikendades patsientide eluiga ja minimeerides toksilisust.."
Ühis parandab ellujäämist agressiivse AML-i korral juhitava lisatoksilisusega III faasi katses
Tõhusad ja ohutud ravimeetodid on ülim alt vajalikud retsidiveerunud või ravile resistentse ägeda müeloidse leukeemia (AML) patsientidele. Keemiaravi ainet tsütabariini on kasutatud alates 1960. aastatest kas üksi või koos teiste ainetega agressiivse AML-i raviks; kuid need tsütarabiinipõhised ravimeetodid on seotud oluliste kõrv altoimetega ja ei ole paljude patsientide jaoks tõhusad. Tsütabariini kombineerimisel uute ainetega loodavad teadlased välja töötada tõhusa AML-i ravi, mis ei põhjusta olulist täiendavat toksilisust. Üks selline aine on vosaroksiin, teraapia, mis võib kohaspetsiifilist DNA kahjustust põhjustades esile kutsuda vähirakkude surma. Teadlased on uurinud seda ühendit III faasi randomiseeritud uuringus, et hinnata selle võimet ületada praeguste ravimeetodite piirangud ilma kardiotoksilisuseta, mida tavaliselt täheldatakse teiste raviviiside puhul.
Uuringus randomiseeriti 711 täiskasvanud AML-i patsienti 124 kohas üle maailma, kellel oli haiguse ägenemine või haigus, mis ei allunud muule ravile, saama tsütarabiini koos vosaroksiini või platseeboga. Vosaroksiini saanud patsiendid saavutasid platseeboga ravitud patsientidega võrreldes pikema üldise elulemuse (7,5 kuud vs 6,1 kuud), kuid see erinevus ei saavutanud statistilist olulisust (p=0,06). Siirdamise tsenseerimisel oli ellujäämise kasu aga statistiliselt oluline (p=0,02). Patsiendid, kes said vosaroksiini, saavutasid suurema tõenäosusega täieliku ravivastuse (CR) (30,1% koges CR vosaroksiini rühmas vs. 16,3% platseeborühmas). 60-aastased või vanemad patsiendid ja varajane retsidiiv kogesid ravist suurimat üldist elulemust. Varajane suremus oli mõlemas rühmas sarnane ning kõige sagedasemad kõrvalnähud mõlemas rühmas olid neutropeenia, sepsis, infektsioon ja suuhaavandid.
"Selles uuringus, mis on üks suurimaid randomiseeritud uuringuid, mis viidi läbi retsidiveerunud/refraktaarse AML-i taustal, näitas vosaroksiini ja tsütarbiini kombinatsioon pikemat elulemust ja peaaegu kahekordset täielikku ravivastust kui ainult tsütarabiiniga. Kasu oli eriti nähtav vanematel patsientidel, kes kogesid juhitavat täiendavat toksilisust," ütles uuringu juhtiv autor Farhad Ravandi, Texase ülikooli MD Andersoni vähikeskusest Houstonis. "Kuigi on selge, et meil on selliste patsientide tulemuste parandamiseks veel pikk tee teha, kinnitavad need andmed, et vosaroksiini/tsütarabiini kombinatsioon on siiani kõige tõhusam viis selle keerulise seisundiga vanemate patsientide raviks."
