Väikese protsendi vähipatsientide jaoks põhjustab haiguse ravimiseks suunatud ravi halva prognoosiga leukeemia vormi. Tavapäraselt arvatakse, et keemiaravi ja kiiritusravi kutsuvad esile hulga kahjustavaid geneetilisi mutatsioone, mis tapavad vähirakke, kuid soodustavad tahtmatult ägeda müeloidleukeemia (AML) arengut, mis on verevähk.
Kuid uus uuring Washingtoni ülikooli meditsiinikoolis St. Louisis seab kahtluse alla seisukoha, et vähiravi iseenesest on nn raviga seotud AML-i otsene põhjus.
Pigem näitavad uuringud, et tuntud vähigeeni P53 mutatsioonid võivad inimese vananedes vere tüvirakkudesse koguneda, aastaid enne vähidiagnoosi. Kui ja kui vähk areneb, on need muteerunud rakud ravile vastupidavamad ja paljunevad pärast keemia- või kiiritusravi kiirendatud tempos, mis võib viia AML-i, näitab uuring.
Rühma leiud, millest teatati 8. detsembril ajakirjas Nature, avavad uued võimalused uuringuteks, et ennustada, millistel patsientidel on risk raviga seotud AML-i tekkeks, ja leida viise selle ennetamiseks.
Ameerika Ühendriikides diagnoositakse igal aastal umbes 18 000 AML-i juhtu, millest umbes 2000 on põhjustatud eelnevast keemia- või kiiritusravist. Raviga seotud AML on peaaegu alati surmav, isegi agressiivse ravi korral.
"Siiani oleme väga vähe aru saanud raviga seotud AML-ist ja sellest, miks seda on nii raske ravida," ütles vastav autor Daniel Link, MD, Washingtoni ülikooli Sitemani vähikeskuse hematoloog/onkoloog. ja Barnes-Jewish Hospital."See annab meile mõned olulised vihjed edasisteks uuringuteks, mille eesmärk on ravi ja ennetus."
Teadlased sekveneerisid algselt 22 raviga seotud AML-i juhtumi genoomi, leides, et nendel patsientidel oli leukeemiarakkudes sarnane arv ja tüüp geneetilisi mutatsioone kui teistel patsientidel, kellel tekkis AML ilma keemia- või kiiritusravita. märk sellest, et vähiravi ei põhjusta ulatuslikku DNA kahjustust.
"See on vastuolus sellega, mida arstid ja teadlased on pikka aega faktina aktsepteerinud," ütles vanemautor Richard K. Wilson, PhD, Washingtoni ülikooli genoomiinstituudi direktor. "See pani meid kaaluma uudset hüpoteesi: P53 mutatsioonid kogunevad juhuslikult vananemisprotsessi osana ja esinevad vere tüvirakkudes ammu enne, kui patsiendil diagnoositakse raviga seotud AML."
Raviga seotud AML ilmnemisel tekib see tavaliselt üks kuni viis aastat pärast keemiaravi või kiiritusravi. Selle esinemissagedus varieerub sõltuv alt vähi tüübist. Näiteks 10 protsendil keemiaravi järgselt korduva lümfoomiga patsientidest areneb edasi raviga seotud AML; rinnavähiga patsientide seas kogeb seda laastavat vähiravi tüsistust ainult 0,1 protsenti.
Teadlased on teadnud, et raviga seotud AML-iga patsientidel esineb vererakkudes suurem P53 mutatsioonide määr kui teistel AML-i patsientidel. Geen on kasvaja supressor ja töötab tavaliselt rakkude jagunemise kontrolli all hoidmiseks ja kromosoomide struktuuri säilitamiseks rakkudes. Kuid kui geeni mõlemad koopiad on mutatsioonide tõttu keelatud, võib vähk areneda.
Üllatav alt, kui teadlased analüüsisid vereproove 19 tervelt inimeselt vanuses 68–89, kellel ei olnud anamneesis vähki ega keemiaravi, leidsid nad, et peaaegu 50 protsendil oli mutatsioone ühes P53 koopias, mis näitab, et paljud inimesed omandavad mutatsioone. selles geenis vananedes.
"Enamasti on need mutatsioonid kahjutud, kuna mõjutavad ainult ühte geeni koopiat," selgitas Wilson.
Leidud julgustas uurijaid, kelle juhiks oli esimene autor onkoloogiateadlane Terrence Wong, MD, PhD, edasi kaevama.
Vere tüvirakud pärinevad luuüdist, mistõttu uurisid teadlased kogu riiki, et leida raviga seotud AML-iga patsientide luuüdi proove, mida säilitati enne leukeemia tekkimist.
"Tahtsime teada, kas saame minna ajas tagasi – enne, kui patsiendil diagnoositakse raviga seotud AML –, et leida täpne P53 mutatsioon, mis põhjustas neil aastaid hiljem leukeemia tekke," ütles Link.
Teadlased leidsid seitse kriteeriumidele vastavat luuüdi proovi ja neljas neist tuvastasid nad P53 spetsiifilised mutatsioonid, mis esinesid vererakkudes või luuüdis väga madalal määral kolm kuni kuus aastat enne luuüdi väljatöötamist. leukeemia.
Kolmel juhul, kui P53 mutatsioone ei leitud, ütlesid teadlased, et mutatsioonid olid võimalikud, kuid nende määrad olid tuvastamiseks liiga väikesed või et ravi alustamisele võisid kaasa aidata muud vanusega seotud mutatsioonid. -seotud AML.
Seotud töös hiirtega näitasid nad ka, et keemiaravi põhjustab P53 mutatsioonidega vere tüvirakkude kiiret jagunemist, mis annab neile konkurentsieelise. Kuid see ei olnud nii vere tüvirakkude puhul, kus geeni mõlemad koopiad olid terved.
Teadlased kahtlustavad, et P53 mutatsioonide varajane kuhjumine vere tüvirakkudesse aitab tõenäoliselt kaasa sagedastele kromosomaalsetele ja geneetilistele kõrvalekalletele, mida täheldatakse raviga seotud AML-iga patsientidel ja nende halvale reaktsioonile keemiaravile. Nad kahtlustavad, et haigusega võivad olla seotud ka muud vanusega seotud mutatsioonid.
"Me teeme juba järeluuringuid, et otsida muid vanusega seotud mutatsioone, mis võivad olla seotud raviga seotud AML-iga," ütles Link. "Isikidena ei ole me oma elu jooksul geneetiliselt homogeensed. Meie DNA muutub vananedes pidev alt ja me teame, et see mängib vähi arengus olulist rolli. Arenenud genoomika abil saame uurida vananemise ja vananemise vahelist koosmõju. mutatsioonide juhuslik kuhjumine vähi diagnoosimise, ravi ja ennetamise parandamise vahendina."
