Vähkkasvajate geneetiline torm on rohkem kui võrreldav häirega ühes rakkude geenide sisse- ja väljalülitamise mehhanismidest, teatavad Dana-Farberi vähiinstituudi ning MIT-i ja Harvardi laia instituudi teadlased. uus uuring. Nende leiud, mis avaldati täna veebis ajakirjas Cancer Cell, näitavad, et sisse-välja mehhanismi häired, mida nimetatakse metüülimiseks, on üks vähi iseloomulikke tunnuseid ja aitab kasvajatel kohaneda muutuvate oludega.
Teadlased näitasid ka, et metüülimisprotsessi häired mõjutavad otseselt vähiravi tõhusust. Kroonilise lümfotsütaarse leukeemiaga (CLL) patsientidel leidsid nad, et ravi andis lühema remissiooni, kui kasvajakoes ilmnesid tugev alt ebakorrapärase metüülimise tunnused. Leiud näitavad, et selline ebakorrapärasus võib kasvajatele tegelikult kasu tuua ja muuta need vähivastaste ravimite suhtes vähem haavatavaks.
"Vähiraku käitumist ei dikteeri mitte ainult geneetika - selles sisalduvate muteerunud geenide kogum -, vaid ka epigeneetika, geenide ekspressiooni kontrollimise süsteem," ütles MD Catherine Wu. Dana-Farber, Broad Institute'i kaasliikmed ja artikli kaasautor. "Väljendatud geenid on aktiivsed: rakk kasutab nende infot. Üks viise, kuidas rakud geeniekspressiooni kontrollivad, on keemiliste üksuste, mida nimetatakse metüülrühmadeks, kinnitumine DNA lõikudele protsessis, mida nimetatakse metüleerimiseks. Metüülrühmade täpne paigutus aitab kindlaks teha millised geenid väljenduvad.
"Me teame, et kasvajad koosnevad paljudest rakkude alarühmadest, millest igaühel on oma rida geenimutatsioone," jätkas ta."Selles uuringus tahtsime näha, kas seda tüüpi geneetiline mitmekesisus langeb kokku epigeneetilise mitmekesisusega. Teisisõnu, kas metülatsioonimustrite vahemik peegeldab kasvajate geneetilist mitmekesisust?"
Selleks välja selgitada, tegi Wu meeskond koostööd kaasautori Alexander Meissneriga, PhD, Broad Institute'i vanem assotsieerunud liikmega, kasutades uut tehnoloogiat, mida tuntakse bisulfiidi sekveneerimisena ja mis võimaldab teadlastel jälgida metüüli olemasolu või puudumist. rühmad DNA redeli teatud pulkadel. Nad töötasid välja ka lihtsa meetme, mida nimetatakse PDR-iks - ebakõlaliste lugemite protsent - ebaregulaarse metüülimise ulatuse kvantifitseerimiseks koeproovis. Mida kõrgem on PDR, seda suurem on metüülrühmade paigutuse varieeruvus.
Nad mõõtsid PDR-i ja geneetilise mitmekesisuse suurust 104 CLL proovis ja 27 normaalsete B-rakkude proovis (CLL on B-rakkude vähk, mis aitab võidelda haigustega). "Arvasime, et epigeneetiline struktuur vastab otse geneetilisele struktuurile, " ütles Meissner, "st iga proovi geneetilise mitmekesisuse määr ühtiks organiseeritud viisil metülatsioonimärkide varieerumisega."
Nende üllatuseks näitasid metüülimismustrid tohutut juhuslikku segadust. Meissner selgitab: "Me teame, et üksikuid kasvajaid kontrollitakse geneetiliselt erinevate rakurühmadega. Bisulfiidi järjestamine võimaldas meil näha, et metüülrühmade paigutus kasvajaraku DNA-s on samuti sama kasvaja rakkude vahel erinev. Tegelikult levib metüleerimine korrapäratult kogu kasvaja."
Tulemused näitasid, et üksikute kasvajate mitmekesisus kulgeb ilmselt mööda kahte sõltumatut, kuid omavahel seotud rada: üks põhjustab rakurühmade geneetilist segadust ja teine juhuslikku metüülimist.
Metüleerimise ebakorrapärasused, mida tehniliselt nimetatakse "kohalikuks metülatsioonihäireks", olid väga ilmsed KLL-i ja autorite sõnul ka teiste vähitüüpide puhul.
Kuna metüülrühmad kontrollivad geenide ekspressiooni, võib ebakorrapärane metüleerimine põhjustada geenide aktiivsuse metsikult ebaühtlust isegi ühe kasvaja puhul. See on tegelikult see, mida uurimisrühm leidis.
Metüleerimismasinate katkestamine võib tunduda ohtlik kasvaja ellujäämisele, kuid teadlased väidavad, et kasvajad võivad häireid enda kasuks pöörata.
"Nii nagu kasvajate geneetilise heterogeensuse puhul, võib epigeneetilise profiili suurenenud juhuslik varieerumine suurendada pahaloomuliste rakkude mitmekesisust," ütles Dan Landau, MD, PhD, Dana-Farber ja Broad Institute. töö kaasautor. "Vähkkasvajate võime säilitada mitmekesisust on tõhus riskimaandamisstrateegia, mis võimaldab neil paremini raviga kohaneda, samuti tõhustab katse-eksituse protsessi paremate evolutsiooniliste trajektooride otsimisel."
Lisati kaasautor Kendall Clement Harvardi ülikoolist ja Broad Institute'ist: "See uurimus esitab kaaluka argumendi selle kohta, kuidas häiritud metüülimine põhjustab vähi progresseerumist ja heterogeensust."
Wu märkis: "Vähk jääb ellu läbi metsikult leidlike viiside. Metülatsioonihäire on üks viise, kuidas see loob tingimused, mis võimaldavad tal kohaneda."
