Kaua tuntud oma võime poolest aidata organismidel eduk alt kohaneda keskkonnastressi tekitavate tingimustega, kõrgelt konserveerunud molekulaarne chaperone kuumašokivalk 90 (HSP90) võimaldab ka östrogeeniretseptor-positiivsetel (ER+) rinnavähidel arendada vastupanuvõimet hormonaalsele ravile..
See HSP90-vahendatud ravimiresistentsuse evolutsiooniline mehhanism, millest Whiteheadi instituudi teadlased teatasid ajakirja Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) sellenädalases veebiväljaandes, annab tugeva terapeutilise põhjenduse HSP90 inhibeerimise kombineerimiseks teiste sekkumistega. mitte ainult ER+ rinnavähi, vaid ka teiste kasvajatüüpide ravis.
HSP90 roll kasulike pärilike tunnuste esilekerkimisel organismides alates pärmist kuni selgroogseteni on Whiteheadi liikme Susan Lindquisti laboris keskendunud intensiivselt. Mitu aastat tagasi leidis tema labor, et HSP90 võimaldab haigusi põhjustavatel seentel arendada resistentsust tänapäevaste seenevastaste ravimite suhtes. Järeluuringud näitasid, et HSP90 inhibiitor kombineerituna tavapärase seenevastase ainega võib olla tõhus patogeensete seente Candida albicans ja Aspergillus fumigatus ravimresistentsete isolaatide vastu, mis mõlemad võivad põhjustada surmavaid infektsioone, eriti immuunpuudulikkusega patsientidel.
Selle töö põhjal mõtlesid laboriliikmed, kas pahaloomuliste kasvajate puhul võib olla sarnane dünaamika; eelkõige ER+ rinnavähid, mille kasvu soodustab hormoon östrogeen. ER+ rinnavähki, kõige levinumat rinnavähi alatüüpi, ravitakse hormonaalsete ravimitega, mis kas blokeerivad östrogeeni retseptori või takistavad östrogeeni tootmist. Ehkki algul reageerisid nad hormoonravile, muutuvad kasvajad peaaegu kõikidel diagnoosimise ajal metastaatilise haigusega patsientidel ravimiresistentseks. Nüüd on selge, et HSP90 aitab kaasa sellisele resistentsusele, võimaldades kasvajatel kohaneda tugeva stressiga, mis on põhjustatud hormooni tavapäraselt pakutavast toest ilmajätmisest.
"Siin võtate ära kasvufaktori, antud juhul östrogeeni, millest kasvajarakud sõltuvad, ja HSP90 võimaldab alternatiivseid kasvuteid," ütleb kliiniline onkoloog ja Lindquisti labori teadlane Luke Whitesell. "See on natuke nagu muti löömise mäng, kus kukutate östrogeeni alla ja hüppab juurde veel üks kasvustimulaator."
Rea katsete käigus leidsid Whitesell – kes on PNAS-i artikli esimene autor – ja kolleegid, et nii in vitro kui ka in vivo ER+ rinnavähi mudelites lisati HSP90 inhibiitor (isegi väga madal tase, millel ei olnud iseenesest mingit mõju) antiöstrogeenivastase aine suhtes oli piisav, et vältida resistentsuse teket antiöstrogeeni suhtes. Mehhaaniliselt leidsid teadlased, et HSP90 inhibeerimine suurendab antiöstrogeeni võimet blokeerida rakutsüklit, takistades seeläbi kasvajarakkude replikatsiooni.
"Lõpuks näeme rakukultuuris ja loomadel sügavat rakutsükli blokeerimist, mis eeldatavasti piirab adaptiivsete mutatsioonide kuhjumist," ütleb Whitesell.
"Need põnevad tulemused annavad tugeva aluse uurida HSP90 inhibiitorite mõju ER-positiivse rinnavähi hormoonravile lisamisel," ütleb Dana-Farber Canceri rinnaonkoloogia keskuse kliiniline direktor Nancy Lin. Instituut ja Harvardi meditsiinikooli abiprofessor.
Lin tegutseb peauurijana aktiivses kliinilises uuringus, mille käigus ravitakse korduva või metastaatilise ER+ rinnavähiga patsiente kas hormoonravi fulvestrandiga, mida AstraZeneca praegu turustab kui Faslodex, või fulvestrandi ja fulvestrandi kombinatsiooniga. ganetespib, HSP90 inhibiitor, mille on välja töötanud Synta Pharmaceuticals.
"Uuringuga värbatakse aktiivselt patsiente ja loodame tulemusi saada järgmise paari aasta jooksul," lisab Lin.
Whitesell märgib, et sõltumata praeguse uuringu tulemustest nõuab HSP90 roll vähiravimite resistentsuse kujunemisel edasist uurimist. Tegelikult väidab ta, et HSP90 inhibiitorite manustamine väikestes annustes viisil, mis on unikaalne nendest, mida seni on uuritud, võib osutuda kasulikuks resistentsuse kiire tekke ärahoidmisel, mis on drastiliselt kahjustanud melanoomi uusimate sihipäraste ravimeetodite tõhusust. mitteväikerakk-kopsuvähk ja ajuvähi glioblastoom.
