Kliinilised soovitused, mis takistavad CYP2D6 geenitestide kasutamist tamoksifeenravi suunamiseks rinnavähiga patsientidel, põhinevad vigase metoodikaga uuringutel ja need tuleks ajakirjas Journal of the National avaldatud Mayo kliiniku uuringu tulemuste kohaselt uuesti läbi vaadata. Vähiinstituut.
Aastaid on rinnavähi CYP2D6 geenitesti ümber olnud vaidlusi. Naised, kellel on CYP2D6 geeni teatud pärilikud geneetilised puudused, metaboliseerivad tamoksifeeni vähem tõhus alt ja seetõttu on neil madalam tamoksifeeni aktiivse vähivastase metaboliidi endoksifeeni tase. Paljud uuringud on näidanud, et need naised saavad tamoksifeenravist vähem kasu ja neil on suurem kordumise määr.
Kuid kahes suures kliinilises uuringus ei leitud seost CYP2D6 genotüübi ja tamoksifeeni efektiivsuse vahel, mistõttu soovitati testimist mitte teha. Uues Mayo Clinicu uuringus leidsid teadlased, et varasemad uuringud, kus CYP2D6 genotüübi määramiseks kasutati tervete kudede asemel kasvajakudet, olid altid vigadele. Uuringus leiti, et kuni 45 protsendil rinnakasvajatest ilmnevad geneetilised muutused, mis mõjutavad CYP2D6 geeni. Seega põhjustab kasvajakoe kasutamine DNA saamiseks patsiendi tegeliku või päritud CYP2D6 genotüübi moonutamist.
"CYP2D6 testimise potentsiaalne kasu on ilmne, kuid seda on olnud raske kindlaks teha. Üks peamisi põhjusi näib olevat analüütilise paikapidavuse puudumine, " ütleb Mayo kliiniku vähikeskuse onkoloog ja vanem Matthew Goetz, M. D. uurimuse autor. "Leidsime, et kui kasutate kasvajakudet, et määrata kindlaks CYP2D6 genotüüp, millega patsient sündis, saate sellest suure osa ajast valesti aru."
CYP2D6, mis tähistab tsütokroom P450 2D6, on üks olulisemaid ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. See vastutab peaaegu veerandi kõigist välja kirjutatud ravimitest lagunemise eest. CYP2D6 geen on väga varieeruv. See varieeruvus on peamine geneetiline tegur, mis mõjutab seda, kuidas maks metaboliseerib tamoksifeeni, ja olulise metaboliidi endoksifeeni taset veres.
"On kainestav mõelda, et onkoloogiakogukonna kümme aastat kestnud töö ei ole andnud selget lahendust CYP2D6 genotüübi väärtusele tamoksifeeni efektiivsuse ennustamisel," ütleb Mayo Clinic Cancer onkoloog James Ingle, M. D. Uuringu keskus ja kaasautor. "Selle probleemi lahendamise viivituse potentsiaalne mõju on üsna suur, kuna selle aja jooksul oleks üle poole miljoni naise kogu maailmas tõenäoliselt halvad metaboliseerijad ja kui seos CYP2D6 genotüübi ja tamoksifeeni efektiivsuse vahel on õige, on need naised õiged. oleks saanud optimaalsest vähem adjuvantravi, kui nad oleksid saanud tamoksifeeni."
Enamikul inimestel on CYP2D6 geeni kaks koopiat või alleeli, millest üks on päritud kumm altki vanem alt. Dr Goetz ja tema kolleegid tuvastasid aga, et kuni 45 protsenti rinnakasvajatest kaotavad ühe neist "vanemlikest" CYP2D6 alleelidest – nähtust nimetatakse heterosügootsuse kadumiseks. Kasvaja DNA kasutamine CYP2D6 genotüübi tuletamiseks põhjustas päriliku CYP2D6 genotüübi moonutamise ja võimetuse ennustada endoksifeeni kontsentratsioone.
Selleks, et uurida, kas kasvajakoe kasutamine DNA saamiseks võib põhjustada CYP2D6 genotüpiseerimise vigu, otsisid teadlased esm alt kahe suure rinnavähi andmekogumi, vähi genoomi atlase ja vähi genoomiatlase, genoomse kasvaja andmete põhjal CYP2D6 lookuse heterosügootsuse kadumist. Fondi meditsiin. Nad leidsid heterosügootsuse kaotuse enam kui 40 protsendil analüüsitud rinnakasvajatest. Need leiud viitasid sellele, et kasvajaproovidest ekstraheeritud DNA-d kasutavad genotüpiseerimismeetodid võivad patsiendi CYP2D6 genotüübi valesti klassifitseerida.
Järgmisena püüdsid teadlased võrrelda CYP2D6 genotüüpe, mis pärinesid patsientidelt, kellel oli normaalne ja kasvajakude. Kasutades NCCTG 89-30-52 tamoksifeeni uuringusse kaasatud patsientide proove, näitasid teadlased, et mitte-pahaloomulisest koest pärinevate CYP2D6 genotüüpide ja põseproovidest saadud genotüüpide vahel oli täiuslik kokkulepe. Seevastu 20 protsenti CYP2D6 genotüüpidest klassifitseeriti kasvajakoe kasutamisel valesti.
Teadlaste sõnul peaksid nende tulemused ajendama hoolik alt ümber hindama andmeid, mis on vajalikud patsientide ja arstide õigeks teavitamiseks CYP2D6 testimise väärtusest. "Usume, et varem avaldatud uuringuid tuleks võimalike genotüpiseerimisvigade kontekstis uuesti läbi vaadata, eriti nendes uuringutes, mis kasutasid kasvajakudet peamise DNA allikana," ütleb Chicago ülikooli meditsiiniprofessor Mark Ratain ja M. D. uurimuse kaasautor. "Arvestades raskusi kasvajakoe kasutamisel genotüpiseerimiseks, soovitame ka suurtes onkoloogilistes kliinilistes uuringutes rutiinselt võtta DNA jaoks verd."
