Ravim daclatasvir (kaubanimi Daklinza) on olnud saadaval alates 2014. aasta augustist kroonilise C-hepatiidi (CHC) infektsiooniga täiskasvanute raviks. Saksamaa Tervishoiu Kvaliteedi ja Tõhususe Instituut (IQWiG) uuris toimiku hindamise käigus, kas see uus ravim pakub täiendavat kasu võrreldes sobiva võrdlusraviga.
Ravimitootja esitas andmed maksatsirroosita patsientide kohta, kes on nakatunud C-hepatiidi viiruse (HCV) genotüübiga 1, ja patsientide kohta, kellel on HCV genotüüp 4. Need andmed ei ole aga erinevatest aspektidest sobivad, et tõestada lisakasu.
Tootja toimik ei sisaldanud andmeid veel kolme HCV genotüübi 1 infektsiooniga patsientide rühma kohta (eelravi saanud patsiendid, ravimata maksatsirroosiga patsiendid ja HIV-infektsiooniga patsiendid) ega HCV genotüübi 3 patsientide kohta (kompenseeritud tsirroosiga ja/või varem ravi saanud).
Erinevad viirusetüübid põhjustavad põletikku
C-hepatiidi viirused võivad vallandada maksapõletiku. Kui see muutub krooniliseks, võib tekkida tsirroos ja elundite funktsioon järk-järgult halveneb. Lisaks suureneb maksavähi (hepatotsellulaarne kartsinoom, HCC) risk. Daclatasviri eesmärk on inhibeerida HCV paljunemist, häirides viiruse DNA replikatsiooni. Eksperdid eeldavad, et kui pärast ravi ei ole pikema aja jooksul veres viirusi tuvastatav (püsiv viroloogiline vastus, SVR), väheneb sekundaarse haiguse risk.
C-hepatiidi viirusel on kuus erinevat põhitüüpi (genotüüpi), mis jagunevad enam kui 60 alatüübiks. Erinevate ravimite efektiivsus ei ole kõigi viiruste vastu ühesugune.
Võrdlus topeltteraapia või kolmikteraapiaga
Sõltuv alt viiruse tüübist, kliinilisest pildist ja haiguse käigust kasutatakse daklatasviiri kaksikravis koos virostaatilise ravimi sofosbuviiriga, kolmikravis virostaatiliste ravimitega sofosbuviiri ja ribaviriiniga või kolmikravis koos alfapeginterferooniga immuunsüsteemi tugevdamiseks ja ribaviriiniga. Vastav alt heakskiidule on ravi kestus teatud patsiendirühmade puhul erinev (12 kuni 48 nädalat).
Sõltuv alt patsiendi omadustest on võrdlusraviks topeltravi alfapeginterferooni ja ribaviriiniga või kolmikravi, mis koosneb alfapeginterferoonist ja ribaviriinist ning proteaasi inhibiitorist (botsepreviir või telapreviir). Föderaalne ühiskomitee (G-BA) määras iga kuue erineva alanäidustuse jaoks erineva sobiva võrdlusravi:
Varem ravimata täiskasvanutele, kellel oli krooniline HCV genotüüp 1 infektsioon ilma tsirroosita, ja varem ravi saanud HCV genotüübiga 1 patsientidele määras G-BA sobiva võrdlusravina nii topeltravi kui ka kolmikravi.
Nelja täiendava alanäidustuse korral tuli daklatasviiri võrrelda ainult topeltraviga: 1) varem ravimata HCV 1. genotüübi ja tsirroosiga patsientidel, 2) HCV genotüübi 1 ja täiendava HIV-nakkusega patsientidel, 3) HCV genotüübi 3 infektsiooniga patsientidel, kellel on kompenseeritud tsirroos ja/või kes on varem ravi saanud, ja 4) HCV genotüübi 4 infektsiooniga patsientidel.
Tootja esitas aga andmed ainult varem ravimata täiskasvanute kohta, kellel on krooniline HCV genotüüp 1 infektsioon ilma tsirroosita, ja HCV genotüübi 4 infektsiooniga patsientide kohta.
Puudulik HCV genotüübi 1 uuringukogum
Kuna otsese võrdluse uuringud puudusid, esitas tootja oma toimikus kaudse võrdluse HCV 1. genotüübiga patsientide kohta, kellel ei ole tsirroosi. Kasutades erinevate uuringute üksikute harude ajaloolist võrdlust, püüti teha järeldusi daclatasviri paremuse kohta kolmikravi suhtes. Tootja ei vastanud siiski toimiku nõuetele: Otsingut katseregistrites ei tehtud. Lisaks olid ebasobivad kaasamis- ja välistamiskriteeriumid uuringute valikul. Selle tõttu puudus uuringukogus vähem alt üks asjakohane uuring.
Lisaks viidatud Bayesi võrdlusanalüüsi (BBA) kasutati minimaalse läve määramiseks, milleni uuring peaks jõudma, et näidata daklatasviri statistiliselt olulist paremust. Tootja ei vastanud ka selles analüüsis toimikule esitatavatele nõuetele: Otsing piirdus ajavahemikuga kuni 2012. aastani ja katseregistrites otsingut ei tehtud. Lisaks piirdus analüüs tulemusega "SVR", käsitlemata ravi kõrvalmõjusid.
Genotüüp 4: ebasobivad andmed väärtuste puudumise tõttu
Tootja hindas ainult ühte uuringut kahest uuringust, mille ta esitas, et võrrelda daklatasviiri kombinatsioonis topeltravi ja ainult kahekordse raviga varem ravimata HCV genotüübi 4 patsientidel. Ravi mõttetuse tõttu katkestati ravi mõlemas uuringurühmas ja seetõttu puudusid tulemuses "SVR" väärtused, mille proportsioonid olid uuringurühmade vahel väga erinevad. Väärtuste imputeerimisstrateegia ei olnud sobiv, kuna selle tulemused ei olnud usaldusväärsed ja kallutatud sobiva võrdlusravi kahjuks.
Sobiva võrdlusravi katkestamise kriteeriumid ei vastanud ravimi omaduste kokkuvõttele ega olnud ka mõistlikud, kuna need lühendavad märkimisväärselt ravi kestust suurel osal patsientidest, põhjustades seega võrdlusravi ebasoodsas olukorras. seoses tulemusega "SVR". Kokkuvõttes ei olnud sobivaid andmeid saadaval ka varem ravi mittesaanud HCV genotüübi 4 patsientide kohta.
