Broad Institute'i, Massachusettsi üldhaigla ja teiste juhtivate biomeditsiiniliste uurimisasutuste uurijate meeskond on tuvastanud haruldased mutatsioonid geenis nimega APOA5, mis suurendavad inimese varajases eas südameinfarkti riski. Need mutatsioonid blokeerivad APOA5 geeni ja tõstavad ka triglütseriididerikaste lipoproteiinide, teatud tüüpi rasvade taset veres. Teadlaste leiud koos muude hiljutiste geneetiliste avastustega – täpsem alt APOC3 geenis kaitsvate mutatsioonide tuvastamisega, mis vähendavad triglütseriidide taset ja südameataki riski – suunavad tähelepanu ebanormaalsele triglütseriidide metabolismile kui südameinfarkti olulisele riskitegurile igal ajal. vanus. Töö – suurim eksoomide järjestamise uuring, mis on seni avaldatud mis tahes haiguse kohta – ilmub sel nädalal ajakirjas Nature.
"Meie APOA5 tulemus näitab, et lisaks LDL-i tasemele, mis teadaolev alt soodustab südameinfarkti riski, mängivad olulist rolli ka triglütseriidide metabolismi häired, " ütles Broadi uuringu vanemautor Sekar Kathiresan. Massachusettsi üldhaigla assotsieerunud liige ja ennetava kardioloogia direktor. "See annab meile olulise ülevaate haiguse bioloogiast ja viitab ka potentsiaalsetele uutele raviarenduse võimalustele."
Kathiresani töö ja sarnase uuringu vahel, mis viidi läbi rohkem kui 40 aastat tagasi ja avaldati 1973. aastal, on mõned silmatorkavad paralleelid. Joseph Goldsteini ja tema kolleegide juhitud ajaloolise uurimistöö käigus uuriti mitusada inimest Washingtonist Seattle'ist. oli enne 60. eluaastat põdenud südamerabandust. Vaadates lipiidide taset veres, tuvastas Goldstein ja tema meeskond kõrge üldkolesterooli taseme kui peamise kõrvalekalde, mis on seotud varajase südameatakiga. See töö ajendas aastakümneid kestnud uuringuid, mis püüdsid lahti harutada LDL-i, peamise kolesterooli kandja rolli vereringes, põhjustades ateroskleroosi – rasvade järkjärgulist kuhjumist veresoonte seintesse, mis võib viia südameinfarktini. See tõi kaasa ka Nobeli preemia Goldsteinile ja tema kolleegile Michael Brownile. Huvitav on see, et 1973. aasta põhjaliku töö käigus oli Goldsteini ja tema kolleegide poolt täheldatud teine kõige levinum kõrvalekalle vere triglütseriidide sisaldus.
Lisaks kõrgete triglütseriidide rolli rõhutamisele südameinfarkti riskis leidsid Kathiresan ja tema kolleegid ka, et kahjulikud LDL-retseptori mutatsioonid on arvatust rohkem levinud – ligikaudu kaks korda sagedamini kui Goldsteini uuringus hinnati.
"1973. aastal õpetas Goldsteini töö meile, millist tüüpi lipiidid veres on varajase südameinfarkti riski jaoks kõige olulisemad," ütles Kathiresan. "Nüüd, pärast kõigi genoomi geenide järjestamist, saame otse osutada konkreetsetele geenidele, mis on kõige olulisemad.40 aasta taguste ja tänapäevaste tähelepanekute vahel on märkimisväärne järjepidevus."
Südameinfarkt on väga levinud. Ameerika Ühendriikides kannatab keegi umbes iga 34 sekundi järel. Kuigi haigusseisund on lai alt levinud, kipub see ilmnema hilisemas elus. Ainult umbes 5 protsenti inimestest, kes põevad infarkti, teevad seda suhteliselt noorelt – meestel enne 50. eluaastat ja naistel enne 60. eluaastat. Traagiliselt on selle vähemuse esimene haigusnäht sageli laastav südameatakk, mis kahjustab oluliselt südant ja põhjustab raske puude, isegi surma.
Kathiresan on juba pikka aega tundnud huvi varajase südameinfarkti geneetika vastu. Oma praeguses töös viisid ta ja ta kolleegid läbi ulatusliku DNA sekveneerimisel põhineva uuringu, keskendudes ainult genoomi valke kodeerivale osale, mida nimetatakse eksoomiks. Nad analüüsisid ligikaudu 10 000 inimese eksoome, kellest pooled olid põdenud varajase infarkti ja pooled mitte.
Seda eksoomipõhist lähenemist kasutades nullisid teadlased kaks geeni, LDLR ja APOA5. Nende leiud, mis viitavad paljudele haruldastele mutatsioonidele LDL-i retseptori geenis (LDLR) varajases südameinfarktis, kinnitavad seda, mis on juba aastakümneid kestnud uurimistööst hästi teada: et LDL-i, nn "halva" kolesterooli kõrge tase on peamine riskitegur, mis suurendab südameinfarkti riski. Teine oluline leid – tõendid, mis seovad haruldasi mutatsioone APOA5 geenis, kodeerivad apolipoproteiini ja varajast südameinfarkti – tõstab esile triglütseriidide taseme rolli südameataki korral. Kathiresan ja tema kolleegid avastasid, et APOA5 mutatsioone kandvatel inimestel on kõrgem vere triglütseriidide tase ja ligikaudu kaks korda suurem südameataki risk.
Kuigi APOA5 oli haigusseisundiga varem seotud, nõudis see suuremahulise DNA sekveneerimise lahendamist, et teha lõplik seos APOA5 ja südameinfarkti riski vahel.
"Me lihts alt poleks seda kriitilist ühendust loonud ilma meie hoolika ja distsiplineeritud lähenemiseta kogu eksoomide järjestamisele ja sellele järgnevale andmete analüüsile," ütles loodusuuringu kaasautor ja Broad Institute'i direktor Stacey Gabriel. Genoomika platvorm.
See töö osutab mitmetele tunnustele, mis on edukate sekveneerimisuuringute võtmeks, mis keskenduvad genoomi haruldaste variatsioonide (või "variantide") leidmisele. Nende hulka kuuluvad suurte valimite olulisus, et aidata eristada kahjulikke ja healoomulisi geneetilisi variante (tavaliselt tuhandeid juhtumeid ja kontrolle), samuti täpseid statistilisi analüüse, sealhulgas niinimetatud agregatsiooniteste, mis võimaldavad kombineerida mitut erinevat haruldast varianti. samas geenis.
Koos tema hiljutise teise apolipoproteiini geeni APOC3 avastamisega, mis samuti mõjutab triglütseriidide taset ja südamehaigusi, viitavad Kathiresani leiud triglütseriidide olulisele rollile südameinfarkti riski mõjutamisel – millelegi, mida kuni viimase ajani suures osas tähelepanuta jäeti. Lisaks haigusbioloogiale uue valguse heitmisele pakub töö ka potentsiaalset teed südamehaiguste ravi edasiseks arenguks.
