Varajaste embrüote tüvirakkudel on piiramatu potentsiaal; neist võivad saada mis tahes tüüpi rakud ja teadlased loodavad ühel päeval kasutada seda noorendavat jõudu haiguste ja vigastuste ravimiseks. Selleks peavad nad muuhulgas välja mõtlema, kuidas usaldusväärselt peatada tüvirakke Peter Pani sarnases määramatu nooruse ja potentsiaaliga seisundis. On selge, et õige keskkond võib seda saavutada, toimides tüvirakkude jaoks omamoodi Neverlandina. Alles nüüd hakkavad teadlased aru saama, kuidas.
Uus koostööuuringud Rockefelleri ülikooli ja Memorial Sloan Ketteringi vähikeskuse teadlaste vahel pakuvad selgitust: tüvirakud võivad oma ainevahetust ümber juhtida, et tõhustada kustutamismehhanismi, mis aitab neil vältida kindlale saatusele pühendumist; see omakorda parandab tüvirakkude võimet end uuendada.
Ajakirjas Nature täna (10. detsembril) kirjeldatud katsed seovad ainevahetust, keemilisi reaktsioone, mis muudavad toidu energiaks ja rakuliseks ehitusmaterjaliks, geenide pakendamise muudatustega ja sellest tulenev alt lugemisega. Selgub, et kui kallutades oma ainevahetust teatud toote kasuks, võivad tüvirakud hoida kogu oma genoomi ligipääsetavana ja seega säilitada oma võime diferentseeruda mis tahes täiskasvanud rakuks.
"Kõik peamised DNA-d modifitseerivad ensüümid ja DNA-histooni valgukompleksid, mida nimetatakse kromatiiniks, kasutavad selleks raku ainevahetuse saadusi. Kuidas aga võivad metaboolsete radade spetsiifilised muutused mõjutada geeniekspressiooniprogramme arendamise ajal ja diferentseerimine on jäänud saladuseks,“ütleb juhtivteadur C. David Allis, Joy ja Jack Fishmani professor ning kromatiinibioloogia ja epigeneetika labori juhataja. "See koostöö Craig Thompsoni laboriga Memorial Sloan Ketteringis näitab, et toitained, mida tüvirakk kasutab ja kuidas see neid kasutab, võivad kaasa aidata raku saatusele, muutes kromatiini maastikku ja selle tulemusena mõjutades geeniekspressiooni."
Need muutused on epigeneetilised, mis tähendab, et need ei mõjuta geene endid, vaid muudavad DNA pakendamist, muutes selle ekspressiooniks enam-vähem kättesaadavaks. Sel juhul huvitasid teadlasi teatud tüüpi epigeneetilised muutused: keemilised rühmad, mida tuntakse metüülrühmadena, mis kinnituvad kromatiini külge. Üldiselt tihendab ja vaigistab nende metüülrühmade lisamine genoomi piirkondi. Et säilitada oma võimet tekitada kehas mis tahes tüüpi rakke, vajavad tüvirakud kogu oma genoomi kättesaadavaks ja seetõttu peavad nad metüülimist kontrolli all hoidma.
Mõned epigeneetilised märgid, nagu metüülrühmad, on ise ainevahetusproduktid – metaboliidid. Veelgi enam, mõned teised metaboliidid osalevad reaktsioonides, mis eemaldavad metülatsiooni, muutes geenid ekspressiooniks kättesaadavaks. Pärast Allis Labiga liitumist esitas postdoktor Bryce Carey idee, mis sidus need mõisted omavahel: "Mis siis, kui tüvirakkudes peegeldavad kromatiini muutused ainulaadset ainevahetust, mis aitab juhtida reaktsioone, mis aitavad hoida kromatiini kättesaadavana? See seos selgitaks, kui embrüonaalne on tüvirakud on nii ainulaadselt valmis nii suure osa oma genoomidest aktiveerima, " ütleb Carey.
Hiire embrüonaalsed tüvirakud, mida kasvatatakse 2i-na tuntud söötmes, uuenevad palju paremini kui need, mida kasvatatakse traditsioonilises veiseseerumit sisaldavas söötmes, kuigi teadlased ei mõista täielikult, miks. Carey ja kaasautor Lydia Finley, Thompsoni ainevahetusele keskendunud labori järeldoktor, võrdlesid mõlemas söötmes kasvatatud rakkude metabolismi.
Carey ja Finley märkasid esm alt, et 2i rakud ei vaja glutamiini, aminohapet, mida enamik rakke vajab metaboliidi alfa-ketoglutaraadi valmistamiseks, mis on oluline osa sidrunhappetsüklina tuntud metaboolsete reaktsioonide seerias. metaboliit, mis oli samuti varem seotud kromatiini metüülimise reguleerimisega. Isegi ilma glutamiinita suutsid 2i rakud toota märkimisväärses koguses alfa-ketoglutaraati.
Oma üllatuseks olid 2i rakud oma metabolismi ümber juhtinud, et vähendada alfa-ketoglutaraadi lagunemist sidrunhappe tsüklis, kus ensüüm muudab tavaliselt alfa-ketoglutaraadi suktsinaadiks kütuserakkude kasvuks. Selle tulemuseks oli alfa-ketoglutaraadi sisalduse suurenemine, et kiirendada reaktsioone, mis kustutavad kromatiinist metüülrühmad.
"Põhiline keemia eeldab, et saate reaktsiooni kiirendada, varustades rohkem lähteainet, võttes samal ajal toote ära. Kuna alfa-ketoglutaraadi muundumine suktsinaadiks on seotud metüülimise eemaldamisega, suureneb alfasisaldus -ketoglutaraat ja sellega kaasnev suktsinaadi vähenemine võivad soodustada epigeneetiliste märkide kadumist ja võib-olla ka suuremat eneseuuendust, " ütleb Finley. Selle hüpoteesi kontrollimiseks lisasid nad seerumis kultiveeritud tüvirakkudele alfa-ketoglutaraati ja panid need ootuspäraselt välja nägema ja käituma nagu uuenemisaldisem 2i rakud. Samuti leidsid nad, et nad võivad muuta teatud tüvirakkude geenide aktiivsust, lisades alfa-ketoglutaraadi või sulgedes seda kasutava metüüli eemaldava ensüümi.
"See äsja loodud seos ainevahetuse ja tüvirakkude saatuse vahel parandab meie arusaamist arengust ja taastumisest, mis võib omakorda tuua meid veidi lähemale tüvirakkude võime kasutamisele luua uusi kudesid, et näiteks ravib seljaaju vigastusi või ravib I tüüpi diabeeti. See võib lisada ka uue mõõtme meie arusaamale vähist, kus diferentseerunud rakud omandavad ekslikult tüvirakkudele sarnased omadused,“ütleb Allis.
