Massachusettsi üldhaigla (MGH) uurijad on tuvastanud kaks ühendit, mis raku- ja loommudelites blokeerivad olulise kemoteraapiaravimi doksorubitsiini põhjustatud südamekahjustusi. Nende aruanne ajakirja Science Translational Medicine 10. detsembri numbris näitab, et mitokondrites rakuenergia tootmisel võtmetähtsusega ensüümi toime pärssimine võib ära hoida doksorubitsiini poolt põhjustatud südamerakkude kahjustusi, vähendamata seejuures ravimi kasvajavastast toimet.
"Doksorubitsiinist põhjustatud kardiomüopaatia piirab patsiendile saadava ravimi kogust – mis piirab vähktõve ravimise võimet – ja isegi väikesed ja ohutumad annused võivad põhjustada südamepuudulikkust kuni 8 protsendil patsientidest," selgitab Randall Peterson, PhD, MGH südame-veresoonkonna uuringute keskus, aruande vanemautor."Tõhusa kardioprotektiivse ravimi leidmine – põhimõtteliselt selle keemiaravi vormi heade ja halbade mõjude eraldamine – võib suurendada doksorubitsiini kasulikku toimet vähi vastu, vähendades samal ajal südamepuudulikkuse esinemissagedust ravitud patsientidel."
Doksorubitsiinist põhjustatud kardiotoksilisuse mehhanism jääb ebaselgeks ja ainus FDA poolt heakskiidetud ravim selle ennetamiseks võib samuti vähendada vähivastast toimet, mis võib viia sekundaarsete kasvajate tekkeni. Potentsiaalsete kaitsvate ühendite laiaulatuslikuks otsimiseks töötas uurimisrühm välja doksorubitsiinist põhjustatud südamepuudulikkuse sebrakala mudeli, mille suhtes nad sõelusid 3000 molekuli kahest keemilisest raamatukogust, et vältida ravimi põhjustatud südamekahjustusi.
Kaheksa testitud kemikaali vähendasid sebrakala embrüote südamekahjustusi ning kaks ühendit – visnagiin ja difenüüluurea – olid kõige tõhusamad nii struktuursete kui ka funktsionaalsete kahjustuste ärahoidmisel. Täiendavad katsed hiirte ja rottide rakkudega ning elusate sebrakalade ja hiirtega, keda oli ravitud doksorubitsiiniga, näitasid, et kumbki ühend takistas peaaegu täielikult keemiaravi ravimist põhjustatud südamerakkude surma. Nii suure kui ka väikese doksorubitsiiniannusega ravi hiiremudelites suutis visnagiin – hambaorki poolt sünteesitud looduslik ühend – säilitada südame funktsiooni.
Visnagini kaitsevõime taga oleva võimaliku mehhanismi uurimine näitas, et ühend seondub mitokondrite poolt rakuenergia genereerimiseks olulise ensüümiga MDH2 ja pärsib selle toimet. Teised MDH2 aktiivsust blokeerivad ained kaitsesid sebrakala ka doksorubitsiinist põhjustatud südamekahjustuste eest ning testid nii raku- kui ka loommudelitega mitme vähitüübi puhul ei näidanud, et ei visnagiin ega difenüüluurea ei vähendanud doksorubitsiini kasvajavastast toimet.
"Püüame ikka veel täpselt kindlaks teha, kuidas MDH2 inhibeerimine südant kaitseb, kuid üks intrigeeriv idee on see, et doksorubitsiin võib südame- ja kasvajarakke tappa erineval viisil," selgitab Peterson."Arvestades peksleva südame intensiivset energiavajadust, oletame, et südamerakud võivad olla eriti vastuvõtlikud doksorubitsiini põhjustatud metaboolsetele häiretele ja et MDH2 inhibeerimine võib parandada metaboolset tasakaalustamatust ja takistada rakkude suremist.
"Ei ole näha, kas visnagini kaitsev toime piirdub doksorubitsiiniga või võib see kaitsta südant muud tüüpi kahjustuste eest," lisab ta. "Me tegeleme selle küsimusega, testides selle võimet kaitsta südamelihast hapnikupuuduse eest südameinfarkti ajal ja teiste südant kahjustavate keemiaravi ravimite mõju eest." Peterson on Charles Addisoni ja Elizabeth Ann Sandersi põhiteaduste dotsent Harvardi meditsiinikoolis.
