Peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptorid (PPAR) on tuumaretseptori valgud, mis reguleerivad geenide ekspressiooni. PPAR-e aktiveerivaid ravimeid – PPAR agoniste – kasutatakse diabeedi ja vere lipiidide taseme tõusu raviks. Arvestades varasemaid näriliste uuringuid, uuriti selles uuringus erinevate PPAR-i agonistide klasside mõju kroonilisele alkoholitarbimisele ja nende eelistamisele hiirtel, kellel oli geneetiline eelsoodumus rohkeks joomiseks, ning seejärel uuriti genoomi hõlmavaid seoseid PPAR-geenide polümorfismide kohta alkoholist sõltuvatel patsientidel. AD) inimesed. Leiud viitavad võimalusele kasutada FDA poolt heaks kiidetud PPARα või PPARγ agoniste AD raviks.
Tulemused avaldatakse 2015. aasta jaanuari ainult veebipõhises ajakirjas Alcoholism: Clinical & Experimental Research ning need on praegu saadaval varajases vaates.
"PPAR-retseptorid on biokeemilised andurid, mida leidub paljudes keharakkudes," selgitas Texase ülikooli Wagoneri alkoholi- ja sõltuvusuuringute keskuse direktor ja uuringu vastav autor R. Adron Harris. "Nende ülesanne on jälgida meie suhkrute, rasvade ja muude energiaallikate taset ning reguleerida meie keha ainevahetust, et hoida nende toitainete taset õigel tasemel. Kuid mõnikord põhjustavad meie kehad või meie toitumine ja elustiil soovimatult kõrget suhkrusisaldust., mis põhjustab diabeeti, või rasvad, mis põhjustavad hüperlipideemiat, mida saab sageli korrigeerida PPAR-retseptorite aktiveerimisega ravimitega, mida nimetatakse PPAR-agonistideks."
Harris lisas, et kuigi PPAR agonistid töötati algselt välja veresuhkru ja rasvasisalduse kontrollimiseks, leiti hiljem, et need toimivad ka ajule, arvatavasti kaitsevad need neurodegeneratsiooni eest ning praegu katsetatakse neid ravimina Alzheimeri tõbi.
"Eriti viimase viie aasta jooksul on suurenenud teadlikkus sellest, et aju kasutab paljusid samu signaalmolekule, mida kasutab immuunsüsteem," lisas Robert Hitzemann, professor ja käitumisteaduse osakonna juhataja. neuroteadus Oregoni Tervise- ja Teadusülikoolis. "Mõnel juhul võib aju kasutada neid molekule immuunsüsteemiga seotud funktsioonide jaoks, [nagu] vastuseks ajukahjustusest põhjustatud põletikule. Kuid muudel juhtudel võib aju molekulid lihts alt "kaaperdada", et täita teistsugust funktsiooni. [nagu] suhtlemine normaalsete rakkude vahel, sealhulgas neuronite ja glia vahel. Teadlased on küsinud, mis juhtub nende neuroimmuunsete geenidega vastusena liigsele [joomisele, avastades, et need] on oluliselt mõjutatud. Paljud mõjutatud teed on need, mis oleks vastuvõtlik PPAR-ide reguleerimisele."
"Nende ajumõjude tõttu on mitmed uurimisrühmad küsinud, kas PPAR agonistid võivad olla kasulikud uimastisõltuvuse korral," ütles Harris."Mitmeid neist ravimitest testitakse praegu inimestel opiaadisõltuvuse suhtes. Ja kuna need ravimid on FDA poolt inimestele juba heaks kiidetud, võib neid ravimeid kasutada alkoholismi või muude sõltuvuste raviks. See on esimene. uuring inimeste alkoholismi geneetiliste uuringute kombineerimiseks alkoholitarbimise loommudelitega, et näidata seost PPAR-retseptorite ja nendele retseptoritele mõjuvate ravimite vahel alkoholi kuritarvitamisega."
Harris ja tema kolleegid kasutasid C57BL/6J isastel hiirtel 15-protsendilise alkoholitarbimise mõõtmiseks kahte erinevat käitumistesti: 24-tunnine kahe pudeli valik ja kolme tunni/piiratud juurdepääsuga kahe pudeli valik, joomine. pimedus. Nad mõõtsid PPAR agonistide – pioglitasooni (10 ja 30 mg/kg), fenofibraadi (50 ja 150 mg/kg), GW0742 (10 mg/kg), tesaglitasaari (1,5 mg/kg) ja besafibraadi (25 ja 75 mg) toimet. /kg) - alkoholi tarbimise ja eelistuse kohta. Fenofibriinhape, fenofibraadi aktiivne metaboliit, määrati ka hiire plasmas, maksas ja ajus. Uuringu autorid uurisid ka alkoholismi geneetika (COGA) koostööuuringust saadud andmeid inimeste kohta, analüüsides üksikute nukleotiidide polümorfismide (SNP-d või DNA järjestuse variatsioonid) seost erinevates PPAR geenides (PPARA, PPARD, PPARG ja PPARGC1A) kaks fenotüüpi: DSM-IV AD, DSM-IV eemaldamine.
"Alkoholi kuritarvitamine on üks suuremaid terviseprobleeme USA-s ja suures osas arenenud maailmas, kuid meil on nende probleemide jaoks väga vähe ravimeetodeid," ütles Harris. "Farmakoloogilisi ravimeetodeid on vähe; ainult kolm FDA poolt heaks kiidetud ravimit. Uue ravimi väljatöötamine ja testimine on äärmiselt aeglane ja kallis, seega on minu elu jooksul edusammud kõige tõenäolisemad, kui kasutame olemasolevat FDA heakskiidetud ravimit uuel eesmärgil. Sel juhul avastasime, et kahe PPAR-i isovormi, α ja γ aktiveerimine, alkoholi tarbimise vähenemine ja eelistamine kahes erinevas tarbimistestis hiirtel. Need leiud, samuti geneetiline seos AD või ärajätu vahel inimestel näitavad FDA poolt heaks kiidetud PPARa või PPARy agonistide taaskasutamise potentsiaal AD raviks."
"[Need tulemused annavad] veenva argumendi, et just α-retseptori agonistid, näiteks fenofibraat, on inimuuringute jaoks kõige lootustandvamad," ütles Hitzeman. "Kuid neil ravimitel pole kõrv altoimeid, nagu kehatemperatuuri reguleerimise häired, nõgestõbi, sügelus, lihasvalu, iiveldus ja oksendamine. Seega on mis tahes FDA poolt heaks kiidetud kliinilise uuringu üks eesmärke määrata miinimum annus, mis avaldab maksimaalset mõju alkoholitarbimisele. PPAR-i torustikus võib olla ka uusi ravimeid, mida tuleks kaaluda kliinilises uuringus, eriti kui neil on parem kõrv altoimete profiil. [See tähendab,] on teadlased aastaid keskendunud manipuleerimisele alkoholi tarbimine [ravimite kaudu], mis toimivad neurotransmitterite/neuromodulaatorite retseptoritele. See lähenemisviis on uudne ja isegi kui sellised ravimid nagu fenofibraat ei tundu olevat kliiniliselt kasulikud, võib idee, et sellised ravimid võivad olla kasulikud eksperimentaalsete ja kliiniliste ravimeetodite ümberkujundamiseks. [on väärtuslik.]"
Harris nõustus. "Alkoholismi neurobioloogias on jätkuv alt üllatusi," ütles ta, "ning uued geneetilised tehnikad ja "suurandmete" lähenemisviisid võimaldavad avastada ajus uusi muutusi ja uusi võimalusi nende muutuste normaliseerimiseks. Järgmised sammud on inimeste laboratoorsed uuringud. kasutades piiratud arvu alkohoolikuid, et küsida, kas nad vähendavad alkoholi mõjusid, näiteks iha."
"Tihti öeldakse, et loomadel ja eriti hiirtel läbiviidud uuringutest on inimeste seisundi ravimisel vähe kasu," ütles Hitzeman. "Kuid loomad, nagu ka inimesed, tarbivad liigses koguses alkoholi ja muid kuritarvitavaid aineid. Seega ei ole homoloogia nii kauge kui teiste psühhiaatriliste häirete, näiteks skisofreenia puhul. Huvitaval kombel ei olnud [uuringu autorid] suutsid testida ainult hiirtel nende tööhüpoteese, kuid suutsid seejärel esitada ka geneetilisi tõendeid PPAR-de rolli kohta AD-s. See [on] suurepärane näide alusuuringute ja kliiniliste uuringute lähenemisest."
