Avastamata toksilisuse probleemide tõttu eemaldatakse umbes kolmandik USA-s heaks kiidetud retseptiravimitest turult või nende kasutamist piiravad hoiatussildid. Utah’ ülikoolis leiutatud erakordselt tundlik toksilisuse test võib võimaldada avastada rohkem neid ohtlikke kõrvalmõjusid ravimiarenduse varajases staadiumis, nii et vähematele patsientidele antakse ohtlikke ravimeid.
Asja tõestamiseks viisid USA teadlased läbi testi antidepressandi Paxiliga, mida tuhanded rasedad naised kasutasid eelnevatel aastatel, seostati sünnidefektide suurenenud riskiga. USA Toidu- ja Ravimiamet nõuab nüüd hoiatust kasutamise kohta raseduse esimesel trimestril. U-uuringus koges arengu ajal kokku puutunud hiirtel mitmeid probleeme: isased kaalusid vähem, neil oli vähem järglasi, nad domineerisid vähemal territooriumil ja surid sagedamini. Emastel võttis esimeste pesakondade loomine kauem aega, neil oli vähem poegi ja alakaalulisi poegi. Ravimiannused olid suhteliselt lähedased inimestele ette nähtud annustele. Ravimi tootja teatatud tavalistes loomkatsetes ei ilmnenud reproduktiivmõjusid enne, kui närilised võtsid mitu korda suurema annuse kui depressiooni raviks.
"Me näeme toimeid annustel, mis on lähedased inimese tasemele. Ja me teeme seda täpselt nii, nagu vajame, et teha kindlaks, kas see kujutab endast ohtu arenevale lootele, " ütleb Utah' ülikooli bioloog. Shannon M. Gaukler, uuringu juhtiv autor, kes lõpetas hiljuti USA-s doktorikraadi. Uuring avaldatakse ajakirja Neurotoxicology and Teratology jaanuari-veebruari numbris, mille eeltrükk on veebis postitatud.
Utah' ülikooli bioloogiaprofessor Wayne K. Potts, uuringu vanemautor, ütleb, et toksilisuse probleemide avastamine prekliinilise testimise varakult ei kaitseks patsiente mitte ainult ohtlike ravimitega kokkupuute eest, vaid aitaks ka ravimifirmadel vältida miljardite dollarite raiskamist. narkootikumide turule toomine ainult selleks, et need ebaõnnestuksid.
"Kui leiame need terviseprobleemid juba varakult prekliinilise testimise käigus, võib see nende jaoks palju raha säästa," ütleb Potts.
Kõige vormis ellujäämise test
Testi tundlikkuse võti seisneb selles, kuidas selles kasutatakse t altsutamata koduhiiri – mitte kuulekaid, sisearetatud laboratoorseid tüvesid – ja allutab nad järeleandmatule, darwinlikule konkurentsile toidu, peavarju ja kaaslaste pärast, nagu nad seisaksid silmitsi metsik. Hiired tormavad ja võistlevad koha nimel umbes 300-ruutjalises aedikus, mis on traataiaga jagatud kuueks territooriumiks, kuhu inimesed peavad ronima, et naabermurule tungida või se alt põgeneda. Neli territooriumi on esmaklassiline kinnisvara, millel on mitu peidetud pesapaika ja otsene juurdepääs söötjatele. Kaks territooriumi on vaesed, pakkudes ainult avatud pesitsuskohti ja kaudset juurdepääsu feederile. Testi nimetatakse organisatsiooni jõudluse testiks ehk OPA.
Potts tuli esm alt välja ideega, kuidas uurida sugulusaretuse mõju. Need uuringud näitasid nõbu tasemel sugulusaretuse kahjulikke mõjusid, mis olid aastakümneid kestnud hiirte geneetika uurimisel märkamatuks jäänud. Laborihiired, kes on vaid veidi vähem terved, ei pruugi nii tunduda, kui neile antakse piisav alt toitu ja eluruumi. Kuid kui mõnes füsioloogilises süsteemis on defekt, paistab see pingelise võistluse ajal tõenäoliselt silma.
"Kui nad peavad tõesti otse võistlema, panevad isased üksteist pidev alt proovile ja võitlevad territooriumide pärast," ütleb Potts. "Kui nad territooriumi ei võida, ei arvesta emased nendega, kui on aeg kaaslast valida."
Eelmisel aastal avaldatud uuringus selgus, et suhkruannused, mida inimesed regulaarselt tarbivad – ja mida regulaatorid peavad ohutuks – võivad tegelikult olla mürgised. Kui hiired sõid 25% lisasuhkrut sisaldavat dieeti (hiire samaväärne kolme purgi sooda joomisega päevas), surid emased kaks korda tavalisest kiiremini ja isastel oli veerandi võrra väiksem tõenäosus territooriumi omamiseks ja paljunemiseks.
Paxili testimine
Paxili uuringus andsid teadlased antidepressandiga kaetud toitu 20 sigivale hiirepaarile mitu nädalat, kuni kõik olid andnud kuni neli pesakonda. Annused olid ligikaudu 1,8-kordsed kui inimestele tavaliselt ette nähtud. Ka järglased sõid Paxil-laced chow’d kuni aretusikka jõudmiseni. Seejärel lasid teadlased paljastatud järglased võistlusareenile koos hiirte kontrollrühma järglastega, kes ei puutunud Paxiliga kokku. Rühmad koosnesid kaheksast isasest ja 14–16 emasest, luues asustustiheduse, mis oli võrreldav looduses nähtuga. Teadlased lõid viis sellist populatsiooni ja hoidsid neid kuus kuud.
Paxiliga kokku puutunud isased kontrollisid territooriumi umbes poole tõenäolisem alt. Nad jäid kogu võistlusnädalate jooksul ka kontrollisastest kehamassist maha ja surid suurema tõenäosusega. Paljastunud isased andsid 44 protsenti vähem järglasi. Katmata emastel ei ilmnenud olulisi kaalu või suremuse erinevusi, kuid nad andsid esialgsel hinnangul poole rohkem järglasi kui kontroll-emased. Nende viljakus taastus hilisematel ajahetkedel.
Ohusignaalid
Test võib anda varakult hoiatuse võimalike toksiliste mõjude eest, kuid see ei tuvasta põhjuslikke teid. Paxili puhul võis test teavitada ravimi arendajaid sünnidefektide ohust, kui seda manustati raseduse ajal ettenähtud annustes, mitte ainult tavapärastes ohutustestides kasutatavatel kõrgetel tasemetel. Teised selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ehk SSRI-d ei kujuta endast samasugust riski kui Paxil, kuid nende ohutus raseduse ajal on ebaselge.
"Pole teada, kuidas Paxil sünnidefekte põhjustab ja miks on Paxil sünnidefektidega tugevam korrelatsioon kui teistel SSRI-del," ütleb Gaukler. "Arvame, et enamik meie tulemustest on tingitud endokriinsüsteemi häiretest."
Varasemad uuringud on näidanud, et Paxil võib emastel rottidel alandada mitmete reproduktiivhormoonide taset. Isastel rottidel võivad inimestele määratud annustega võrreldavad annused alandada testosterooni taset ja tõsta östradiooli taset. Teised loomkatsed on näidanud, et Paxil võib vähendada spermatosoidide arvu ja halvendada sperma kvaliteeti.
Potts ütleb, et jõudluse test võib olla veelgi olulisem põllumajanduskemikaalide, tööstuslike saasteainete ja muude keskkonda sattunud tööstuslike kemikaalide toksiliste mõjude tuvastamisel.
"Meil ei ole tegelikult tundlikku ja laiaulatuslikku toksilisuse hindamise süsteemi," ütleb Potts. "Seetõttu libisevad need asjad läbi ja me avastame sageli kahjulikke mõjusid alles pärast 10 või 20 aastat kestnud epidemioloogilisi uuringuid, kus avalikkust kasutati eksperimentaalsete merisigadena."
