Kasutades arvutialgoritmi, mis suudab läbi sõeluda hunnikuid geneetilisi andmeid, on Browni ülikooli teadlased tuvastanud mitu geenide võrgustikku, mis mutatsiooni korral võivad mängida rolli mitut tüüpi vähi tekkes.
Algoritmi nimega Hotnet2 kasutati 12 erineva vähitüübi geneetiliste andmete analüüsimiseks, mis olid kokku pandud vähivastase projekti The Cancer Genome Atlas (TCGA) raames. Uuringus vaadeldi somaatilisi mutatsioone – neid, mis tekivad rakkudes elu jooksul –, mitte vanematelt päritud geneetilisi variante. Uuring tuvastas 16 geenide alamvõrku – mitmed neist ei ole varem saanud erilist tähelepanu nende potentsiaalse rolli tõttu vähis –, mis on andmestiku 3281 proovis üllatav alt sageli muteerunud.
Teadlased loodavad, et ajakirjas Nature Genetics avaldatud uued leiud annavad teadlastele uusi juhtnööre vähki põhjustavate somaatiliste mutatsioonide otsimisel. Projekti lisaandmed koos Hotnet2 tarkvara allalaaditava versiooniga on saadaval ka veebis.
"Lõppkokkuvõttes on vaja teha laborikatseid, mis neid leide kinnitavad," ütles Ben Raphael, arvutiteaduse dotsent, Browni arvutusmolekulaarbioloogia keskuse direktor ja paberi vanemautor. "Kuid loodetakse, et arvutuslik analüüs aitab eelistada katseid nende geenide ja mutatsioonide suhtes, mis võivad tõenäoliselt olla vähiga seotud."
Uurimises kasutatakse teistsugust lähenemist kui paljudes vähigeneetikauuringutes, mis sageli otsivad mutatsioone üksikutes geenides, mis esinevad sageli vähiproovides. Geenid ei tööta sageli üksi, vaid töötavad koos, moodustades võrgustikke ja radu, mis juhivad raku funktsioone. Mõnel juhul võib mutatsioon mõnes raja mitmes geenis põhjustada talitlushäireid, mis põhjustavad vähki. Kuna kahjustavad mutatsioonid võivad levida mitmes sellises geenivõrgustikus, võib statistilistes testides olla raske neid tuvastada.
"Üksikuid geene vaadates leiate tavaliselt väikese arvu, mille kohta võite kindl alt väita, et need on tõenäoliselt vähigeenid," ütles Raphael. "Kuid näete ka palju muid geene, mille kohta te statistiliselt palju öelda ei saa. Sa ei tea, kas need on olulised või mitte."
Hotnet2 algoritm analüüsib geene võrgu tasandil ja see aitab tuvastada mutatsioone, mis esinevad harva, kuid on vähi puhul siiski olulised.
"Näiteks võib-olla on geen, mis on muteerunud 80 protsendis proovidest, kuid ülejäänud 20 protsendil on haruldased mutatsioonid mitmes teises geenis," ütles Raphael."Kui näeme, et mõned neist haruldastest mutatsioonidest on levinumate mutatsioonidega samal rajal, aitab see väita, et need haruldased mutatsioonid on olulised."
HotNet2 algoritm projitseerib patsientide mutatsiooniandmed teadaolevate geenide interaktsioonide kaardile ja otsib ühendatud võrke, mis on muteerunud sagedamini, kui juhuslikult oodata võiks. Programm esindab soojusallikatena sageli muteerunud geene. Vaadates, kuidas soojust kaardil jaotatakse ja rühmitatakse, leiab programm vähiga seotud "kuumad" võrgud.
Hotneti algset versiooni kasutati ägeda müeloidse leukeemia, munasarjavähi ja mitmete muude vähitüüpide puhul oluliste võrgustike tuvastamiseks. Hotnet2 muudeti algsest, et käsitleda selles viimases uuringus kasutatud palju suuremat ja keerukamat vähivormide andmestikku.
Kokkuvõttes valis algoritm välja 16 erinevat võrku, mis näivad olevat vähitüüpide puhul olulised. Mitmed neist 16-st olid võrgustikud, mis on seotud geenide ja radadega, mis on teadaolev alt vähktõve põhjustajad, mis annab algoritmi valideerimise, ütles Raphael. Selle rühma näideteks on p53 ja NOTCH rada.
Aga algoritm tuvastas ka teid, mis pole vähi puhul nii hästi tuntud kui olulised. Nende hulka kuulusid valgukompleksid, nagu kohesiin ja kondensiin, mis mõlemad mängivad rolli rakkude jagunemises ja muudes rakuprotsessides.
Raphael loodab, et sellised uuringud võiksid näidata teed nende geenide uutele laboratoorsetele uuringutele, et kinnitada ja paremini mõista nende rolli vähis. Lõppkokkuvõttes loodavad Raphael ja tema kolleegid, et nende võrguanalüüs aitab patsiente lõpuks otsesem alt.
"Järgmine samm on kogu selle vähi sekveneerimisest saadud teabe tõlkimine kliiniliselt teostatavateks otsusteks, " ütles ta. "Näiteks on praegu ravimeid, mida kasutatakse patsientide raviks, kellel on teatud geenides mutatsioonid. Siiski võivad patsiendid, kellel ei ole sihtgeenis mutatsiooni, kuid kellel on mutatsioon samas rajas, reageerida samale ravimile. Seda analüüsi tahaksime järgmisena teha."
Max Leiserson, Browni arvutusbioloogia tudeng Ph. D. programmi juht ja uuringu juhtiv autor on põnevil geneetika ja bioloogia arvutuslike lähenemisviiside tulevikust. "Seda tüüpi analüüs poleks olnud võimalik ilma viimaste tehnoloogiliste edusammudeta nii andmetöötluses kui ka DNA järjestamises," ütles ta. "See on väga põnev aeg arvutusbioloogiaga tegelemiseks."
Uuringu täiendavad panustajad on kaasautor Fabio Vandin ja mitmed järeldoktorantuurid, kraadiõppurid ja üliõpilased Browni arvutiteaduse osakonnast, arvutusbioloogia keskusest ning molekulaarbioloogia, rakubioloogia ja biokeemia osakonnast.. Nendega ühinesid mitmete teiste institutsioonide teadlased.
"See oli tõesti suurepärane meeskonnatöö," ütles Raphael
