Hiljutised uuringud on näidanud, et meie keha rakud kõiguvad surma äärel. Neil on keerulised molekulaarsed mehhanismid, mis soodustavad kas enesetappu või ellujäämist. Seda mõistet tuntakse kui programmeeritud rakusurma (PCD). Alates 2000. aastate algusest, kui PCD kinnitati, on teadusuuringud keskendunud peamiselt seda käivitavate geenide ja valkude leidmisele. rakkude ellujäämist soodustavaid protsesse pole aga hästi mõistetud.
Okinawa Teadus- ja Tehnoloogiainstituudi lõpetanud ülikooli (OIST) teadlaste hiljutises ajakirjas Scientific Reports avaldatud artikkel kinnitab, et hiirerakkudes osalevad CCR4-NOT kompleksi sisaldavad valgud aktiivselt PCD teatud vormi reguleerimises. nimetatakse nekroptoosiks."See on üks samm rakusurma mehhanismide dešifreerimise suunas," ütleb prof Tadashi Yamamoto juhitud rakusignaaliüksuse rühmajuht dr Toru Suzuki.
Suitsiidiprogrammid
Kõige enam uuritud PCD vorm on apoptoos – rakkude enesehävitamise protsess, mida eristab tuuma DNA killustumine ja rakkude kokkutõmbumine. Algselt arvati, et see on ainus suitsidaalse mehhanismi rakud. Teine hästi tuntud raku enesetapuprogramm on autofaagia, mille käigus rakk kannibaliseerib end, lagundab oma valgud aminohapeteks.
Umbes 10 aastat tagasi avastati PCD teine vorm. Seda nimetati nekroptoosiks, kuna sellel on mõned apoptoosi tunnused, nagu range geenitaseme reguleerimine, ja nekroos, põletikuline rakusurm, mille korral rakumembraan paisub ja hiljem puruneb, lekib selle sisu rakkudevahelisse ruumi. Nekrotoos võib olla tõrkekindel mehhanism juhul, kui apoptoosi inhibeerivad näiteks bakterid või viirused.
PCD on oluline mehhanism organismi arengus, kudede homöostaasis ja vanade rakkude, mis ei ole võimelised säilima ega jagunema, või potentsiaalselt kahjulike rakkude kõrvaldamisel. Kui enesetapuprogrammid lähevad viltu, hakkavad asjad lagunema. Näiteks neurodegeneratsioon tuleneb liiga paljude rakkude hävitamisest PCD poolt ja põhjustab ravimatuid haigusi, nagu Huntingtoni, Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi. PCD mehhanismide mõistmine võib anda võtmeid ülalmainitud ja paljude teiste haiguste ravimiseks.
Suitsiidide ennetamise kompleks
Dr Suzuki teeb ettepaneku, et üks võimalikest nekroptoosi vallandavatest mehhanismidest on sõnumitooja RNA (mRNA) lagunemise pärssimine, mis transpordib kodeeritud valgujärjestuse (sõnumi) raku tuumast tsütoplasmas ribosoomidesse, kus valgud on tegelikult sünteesitud. Kuni antud mRNA püsib tsütoplasmas, saab seda kasutada rohkema valgu tootmiseks, mida see kodeerib. Seega on mRNA-de eluea reguleerimine valgusünteesi kontrollimise viis. CCR4-NOT kompleks reguleerib geeniekspressiooni, töödeldes, kontrollides kvaliteeti ja märgistades mRNA-sid hävitamiseks, lühendades nende polü(A) sabasid – adeniini nukleotiidide ahelaid mRNA molekulide lõpus.
Üks CCR4-NOT regulatiivse tegevuse põhielemente on üks selle komponentvalkudest CNOT3. Dr Suzuki rühma tehtud katsed näitasid, et CNOT3 pärssimine hiirerakkudes põhjustab nekroptoosi. CNOT3-vaesestatud rakkudes suureneb RIPK1 ja RIPK3 valke kodeerivate mRNA-de stabiilsus ja ekspressioon, mis on otseselt seotud nekroptoosiga. See viib surma vallandavate valkude kogunemiseni ja rakkude hävimiseni. Need tulemused viitavad sellele, et mõned inimese nekrootilise rakusurmaga seotud põletikulised haigused, nagu reumatoidartriit ja psoriaas, võivad olla põhjustatud CCR4-NOT kompleksi dereguleerimisest.
Kompleksi CCR4-NOT muude komponentide analüüs CNOT3-puudulikes rakkudes viitab sellele, et sellel valgul on oluline roll kogu kompleksi struktuurse ja funktsionaalse terviklikkuse säilitamisel ning see on rakkude elujõulisuse jaoks ülioluline.pealegi võib ainult normaalne, puutumata CNOT3 valk päästa surevate rakkude elujõulisuse ja kasvu. Valgu mutantne vorm, millel puuduvad C-otsa aminohapped – dokkimisjaam CCR4-NOT kompleksi teiste valkude jaoks – ei suutnud rakkude ellujäämist aidata.
Dr Suzuki uuringud näitavad, et rakkude elujõulisust reguleerivad nii elu kui ka surma esilekutsuvad molekulid. See on üks samm edasi võitluses haigustega, mis on seotud tarbetu rakusurma või pikaealiste ebanormaalsete rakkudega.
