Käärsoolevähk on üks peamisi vähiga seotud surmajuhtumite põhjuseid kogu maailmas ja teadlased teevad kõvasti tööd, et mõista haiguse keerulisi molekulaarseid aluseid. Uues uuringus, mis avaldati sel kuul ajakirjas Cell Reports, kirjeldavad Pennsylvania ülikooli teadlased Musashi perekonna kaht seotud geeni, mis on vajalikud käärsoolevähi tekkeks ja mis võivad olla tõhusa ravi sihtmärgid.
Penni veterinaarmeditsiini kooli biomeditsiiniteaduste osakonna abiprofessori Christopher Lengneri juhitud töö seab kahtluse alla selle valdkonna paradigma, mille kohaselt peetakse vastutavaks Wnt-rajana tuntud molekulaarse signaaliülekande kaskaadi aktiveerimist. enamiku inimeste käärsoolevähi juhtude puhul. Uued leiud viitavad sellele, et Musashi geenid MSI1 ja MSI2 toimivad paralleelselt Wnt rajaga ning võivad olla sama olulised käärsoolevähi tekkeks.
Töö näitab ka, et kaks geeni, mis kodeerivad RNA-d siduvaid valke, on funktsionaalselt üleliigsed.
"Andmed näitavad, et kumbki MSI valk on vähi toetamiseks piisav, " ütles Lengner. "Kui soovite kasutada neid valke ravimi sihtmärgina, peate välja töötama ravimi, mis pärsib neid mõlemaid."
Kuigi teadlased on juba mõnda aega teadnud, et MSI1 ekspresseeriti käärsoolevähis, ei mõistetud hästi selle mehhanismi, mille kaudu see toimis, ja selle funktsionaalset vajadust haiguse korral. Seotud valku MSI2 oli käärsoolevähi kontekstis põhjalikult uuritud alles selle aasta alguses, kui Lengneri ja tema kolleegide ajakirjas Nature Communications avaldatud artikkel leidis, et see võib käivitada raku ainevahetusprotsesside aktiveerimise, mis toidavad vähirakke soolestikus.
"Arvestades nende kahe valgu ekspressioonimustreid homöostaasi ajal või normaalsetes tingimustes, võiks eeldada, et nende funktsioon vähktõve poolt kaaperdatud oleku ajal on kasvaja kasvu toetamisel sarnane," ütles uuringu esimene autor Ning Li. ja järeldoktor Lengneri laboris.
Praegune töö võttis arvesse mõlemat valku. Kui eelmises artiklis leiti, et MSI2 oli soolevähi kudedes pidev alt üleekspresseeritud, siis Lengner ja kolleegid leidsid, et MSI1 oli normaalse koega võrreldes varieeruvam, mõnes proovis üleekspresseeritud ja teistes alaekspresseeritud. Kui nad kasvatasid hiiri, kellel võisid soolestikus esile kutsuda MSI1 üleekspressiooni, hakkasid soolestiku rakud kiiresti jagunema ja kaotasid oma võime diferentseeruda, täpselt nagu MSI2 indutseeritava üleekspressiooniga hiirtel.
Nad leidsid, et MSI1 indutseerimine lülitas sisse sarnase geenide komplekti nagu MSI2 üleekspressioon, sealhulgas RNA töötlemise ja translatsiooniga seotud geenid, mis on vajalikud vähirakkude kiireks kasvuks vajalike komponentide tootmiseks. Analüüs näitas ka, et MSI1 aktiveerimine põhjustas geenide komplekti ekspressiooni, mis vastab APC funktsiooni kaotamisele. See on kasvaja supressorgeen, mis inaktiveeritakse enam kui 80 protsendil inimese käärsoolevähi juhtudest.
Nagu nad olid teinud MSI2-ga, viisid teadlased läbi ka katse, mis paljastas RNA transkriptid, millega MSI1 seondub, ja leidsid suure sarnasuse MSI2-ga seotud transkriptide komplektiga. Eelkõige seovad mõlemad valgud kasvaja supressoreid, nagu Pten, mis aktiveerib raku metabolismi valgukompleksi nimega mTORC1 kaudu. Edasised katsed kinnitasid, et MSI1 soodustas mTORC1 aktiivsust.
"Me jõudsime järeldusele, et need valgud toimivad samadel radadel ja toimivad üleliigselt mitte ainult seetõttu, et nad seovad sarnaseid valke, vaid ka seetõttu, et nende üleekspresseerimisel on fenotüüp identne, " ütles Lengner. "Neil näib olevat identsed onkogeensed omadused."
Et kinnitada, kas nii MSI1 kui ka MSI2 on kasvaja tekkeks vajalikud, inhibeerisid teadlased ühte või teist või mõlemat mitmes inimese kolorektaalse vähi rakuliinis. Kui ainult MSI1 inhibeerimine blokeeris mõnede rakuliinide kasvu, kuid mitte teiste, siis nii MSI1 kui ka MSI2 inhibeerimine koos blokeeris tõhus alt kõigi nende rakukasvu.
Beeta-kateniini, Wnt-raja allavoolu vahendaja, inhibiitori lisamine, mis on sünergiseeritud MSI inhibeerimisega, et blokeerida kasvajarakkude kasv täielikult.
Uurimisrühm viis läbi sarnase katse in vivo, arendades hiiri, kellel oli ainult üks APC koopia ja kellel oli seega suurem risk kolorektaalsete kasvajate tekkeks ning neil võis tekkida MSI1, MSI2 või mõlema puudumine. nende soolekude. Kuigi ühe või teise MSI valgu väljatõrjumine ei mõjutanud kasvaja teket, vähendas mõlema geeni väljatõrjumine nende hiirte kasvajaid märkimisväärselt.
Sooritades samu katseid hiirtega, kellel arenes välja põletikust põhjustatud kolorektaalse vähi vorm, mis sarnaneb rohkem inimese haigusega, leidis töörühm taas, et Msi kadu kaitseb täielikult kasvaja moodustumise eest.
"Mõlema MSI kustutamisel leiame, et see blokeerib täielikult kasvajate moodustumise, kuid peale selle näib kude olevat täiesti normaalne," ütles Lengner. "See on huvitav, sest see on see, mida võiks otsida ideaalsest vähi sihtmärgist. Kui te seda inhibeerite, võib see blokeerida vähi progresseerumist, ilma et see kahjustaks normaalset kude."
Lengner märkis ka, et mTORC1 raja blokeerimine võib olla veel üks elujõuline strateegia MSI valkude allavoolu aktiivsuse sihtimiseks, võib-olla koos Wnt/Beeta-kateniini inhibeerimisega, mis teadlaste arvates võib toimida selgelt, kuid paralleelselt MSI tegevusega.
"MTORC1 inhibiitorid on juba olemas, nii et võib ette kujutada, et kombineeritud lähenemisviis võib olla tõhus strateegia," ütles Lengner.
Selle tööga edasi liikudes kavatsevad Lengner ja kolleegid uurida, millistele konkreetsetele rakutüüpidele MSI-valgud mõjuvad, ja süveneda sügavamale, et mõista, kuidas APC inaktiveerimine vallandab beeta-kateniini ja muude võimaluste kaudu käärsoolevähki.
