Alkoholitarvitamise häiretega inimeste raviks on olemas käputäis FDA heakskiidetud ravimeid, kuid need on suures osas ebatõhusad retsidiivide kõrge määra vähendamisel. Seetõttu on endiselt kriitiline vajadus leida ja arendada alternatiivseid farmakoloogilisi ravivõimalusi.
Lõuna-Carolina Meditsiiniülikooli (MUSC) teadlased on koostöös NIH-i rahastatud INIAstress Consortiumiga tuvastanud uudsed kaaliumi (K+) kanali geenid sõltuvuse aju ahelates, mida muudab alkoholisõltuvus ja mis on korrelatsioonis joomise tasemed alkoholi joomise hiiremudelis.
Raske alkoholi joomise märkimisväärne vähenemine pärast KV7 kanal-positiivse modulaatori manustamist valideeris potentsiaalse farmakogeneetilise sihtmärgina Kcnq, mis on üks tuvastatud geene, mis kodeerib KV7 tüüpi K+ kanaleid. Need prekliinilised leiud, mis avaldati 2017. aasta veebruari eriväljaandes Alcohol, mis käsitleb alkoholi ja stressi vastasmõju hiirte geneetilisi mudeleid, viitavad sellele, et K+ kanalid võivad olla paljulubavad terapeutilised sihtmärgid, mis võivad edendada isikupärastatud meditsiini lähenemisviise alkohoolikute joomise ravis.
Alkohol muudab teadaolev alt seda, kuidas neuronid süttivad, ja K+-kanalid mängivad otsustavat rolli neuroni erutatavuse moduleerimisel, tagastades rakumembraani potentsiaali algtasemele pärast seda, kui neuron on aktsioonipotentsiaali vallandanud. Kuigi on olemas vana kirjandus, mis seob K+ kanaleid ja alkoholitarbimise häireid, ei ole alkoholivaldkond selle uurimissuunaga aktiivselt tegelenud.
Hiljuti MUSC uurimisrühm, mida juhib Patrick J. Mulholland, Ph. D., neuroteaduste ning psühhiaatria ja käitumisteaduste dotsent ning artikli vanemautor, vaatas seda uurimisvaldkonda uudsel viisil. Rakendades uusi genoomilise andmebaasi tehnoloogiaid, sai meeskond esimeseks, kes kasutas eksperimentaalset geneetilist bioinformaatika meetodit, et määrata kindlaks seos aju K+ kanali geenide ekspressioonitasemete ja alkoholitarbimise vahel.
"Me uurisime kõiki 79 K+ kanali geeni alkoholijoomise mudelis, kasutades geneetiliselt erinevaid hiirte tüvesid, ja püüdsime leida geene, mis võivad olla joomise riskigeenid, ja geene, mida alkoholisõltuvus muudab, " ütles Mulholland. "Kriitilisem alt tahtsime välja selgitada, kuidas alkohol muutis K+ kanali geenide ekspressiooni ja kuidas need muutused ennustasid, kuidas hiired pärast sõltuvusse sattumist jõid. Teisisõnu tahtsime teada, millised on mehhanismid, mis soodustavad alkoholisõltuvuse korral joomist."
Selles prekliinilises uuringus paljastasid INIAstressi teadlased erineva geneetilise tausta ja erineva joomiskäitumisega (BXD rekombinantne inbred) hiiretüvesid alkoholijoogipudelitega. Pooled hiirtest jäid sellele protokollile ja esindasid mittesõltuvaid hiiri (st hiiri, kes tarbisid alkoholi, kuid ei muutunud sõltuvaks). Hiirte teisel poolel kutsuti esile alkoholisõltuvus, kasutades kroonilise vahelduva etanooliga kokkupuute mudelit. 10 nädala pärast viidi mikrokiibi analüüsid lõpule prefrontaalses ajukoores ja nucleus accumbensis. Seejärel viisid Mulholland ja tema kolleegid läbi tarkvarasüsteemi GeneNetwork abil K+ kanali geenide ja alkoholi joomise sihipärase analüüsi BXD tüvedes.
Sõltumatutel hiirtel korreleerusid mitme K+ kanali geeni ekspressioonitasemed märkimisväärselt tarbitud alkoholi kogusega. Lisaks uute geenide (nt Kcnd2) tuvastamisele kinnitasid leiud geene, mis olid varem seotud alkoholitarbimise häiretega.
Eelkõige olid Kcnq geenide madalad ekspressioonitasemed olulises korrelatsioonis kõrge joomise tasemega. Kuna neid seoseid nähti enne sõltuvuse tekkimist, võivad need kujutada endast suure alkoholitarbimise riskimarkereid.
Sõltuvatel hiirtel olid Kcnq5 ekspressioonitasemed BXD tüvede lõikes oluliselt reguleerimata ja nagu teadlased eeldasid, korreleerusid need geenide kohandused sõltuvuse ajal joomise suurenemise astmega.
Mulholland ja tema meeskond olid eriti elevil leidudest, mis viitasid Kcnq geenidele ja KV7 kanalitele mittesõltuvale ja sõltuvale joomiskäitumisele, kuna need leiud kordasid nende eelmist uuringut rottidel (avaldatud novembris 2016 ajakirjas Addiction Biology). Selles eelnevas uuringus vähendas FDA poolt heaks kiidetud KV7 kanal-positiivne modulaator retigabiin oluliselt alkoholi tarbimist mittesõltuvatel rottidel. See uuring oli esimene, mis tuvastas KV7 kanalid ja Kcnq geenid kui potentsiaalne sihtmärk alkoholitarbimise vähendamiseks.
Kcnqi kui terapeutilise sihtmärgi edasiseks kinnitamiseks kutsusid teadlased esile kroonilise alkoholijoomise suure alkoholitarbimisega (C57BL/6J) hiirtel. Seitsme nädala pärast raviti hiiri retigabiiniga. Kooskõlas rottide uuringutega vähendas retigabiin oluliselt alkoholi tarbimist mittesõltuvatel hiirtel. Need leiud olid kooskõlas ka kliiniliste tõenditega inimestel, et KCNQ geenide mutatsioonid on seotud varajase alkoholisõltuvusega.
Need uuringud annavad üheskoos tugevaid geneetilisi ja farmakoloogilisi tõendeid selle kohta, et KV7 kanalid ja KCNQ geenid on paljulubavad farmakogeneetilised sihtmärgid alkoholitarbimise häirete ravimisel.
"Arvestades kõiki prekliinilisi ja kliinilisi geneetilisi tõendeid, mis seovad KV7 kanaleid ja rohket joomist, oleks tore teha täppismeditsiiniline järeluuring, mis uuriks KCNQ ühe nukleotiidi polümorfismide (st mutatsioonide) seost Retigabiini vastus alkoholitarbimise ja alkoholi retsidiivi vähendamisel, " ütles Mulholland.
Arvestades, et retigabiin on FDA poolt heaks kiidetud ravim, on selle kasutamine alkoholitarbimise häire kliinilises uuringus teoreetiliselt teostatav. Siiski on kliiniliste uuringute väljatöötamisel takistus, kuna retigabiini tootja teatas hiljuti, et lõpetab selle ravimi valmistamise ärilistel põhjustel.
Õnneks ei lõpe tee nende paljulubavate prekliiniliste leidude inimestele ülekandmisel veel sellega.
"On paremaid ravimeid, mis sihivad KV7 kanaleid, mis on saadaval prekliinilise poole pe alt," ütles Jennifer A. Rinker, Ph. D., neuroteaduste osakonna järeldoktor ja ajakirja Alcohol esimene autor. "Näiteks tabab retigabiin enamikku KV7 kanali alatüüpidest. On selektiivseid ravimeid, mis on suunatud ainult kahele alaühikule kõigi nende asemel. Siia olemegi teel, et välja selgitada, millised alaühikud on retigabiini mõju jaoks kriitilised. joomise vähendamiseks."
