Äsja avalikustatud avastus, mille valmimine on kestnud neli aastat, võib muuta viisi, kuidas me autoimmuunhaigustesse suhtume ja mõistame, kuidas ja miks immuunrakud hakkavad ründama keha erinevaid kudesid.
"Kui teie keha taluvus oma kudede suhtes on kadunud, on ahelreaktsioon nagu põgenenud rong," ütleb Bostoni lastehaigla ja Harvardi meditsiinikooli (HMS) doktor Michael Carroll."Immuunvastus teie enda keha valkude või antigeenide vastu näeb välja täpselt selline, nagu see reageeriks võõrale patogeenile."
Carrolli juhitud meeskond on aastaid uurinud luupuse hiiremudeleid, et paremini mõista autoimmuunhaiguste läbi ja lõhki. Nende viimased leiud, mis avaldati Cell, näitavad, et petturlikud B-rakud - immuunrakud, mis toodavad antikehi ja programmeerivad immuunsüsteemi teatud antigeene ründama - võivad käivitada "alistamise", mis käivitab keha autoimmuunrünnaku. Lisades vigastusele solvamise, võivad B-rakkude immuunsüsteemi sihtimise juhised kiiresti laieneda, et kutsuda esile rünnak palju rohkemate kudede tüüpide vastu kehas.
Carroll, kes on uue uuringu vanemautor, ja tema meeskond arvavad, et nende leiud võivad lõpuks heita uut valgust bioloogilisele nähtusele, mida nimetatakse epitoobi levikuks, mis on siis, kui immuunsüsteem hakkab otsima teistel rakkudel olevaid antigeene. kehaosad, mida algselt ei kästud hävitada.
Epitoopide levik on autoimmuunhaiguse iseloomulik tunnus, kuna see põhjustab laialdast immuunrünnakut organismi enda kudede vastu ja selle vallandajate mõistmine võib avada ukse uutele ravimeetoditele, mis on kavandatud autoimmuunvastuse peatamiseks.
"Kliinikumis on olnud pikaajaline tähelepanek, et autoimmuunhaigused arenevad aja jooksul, rünnates üha laienevat elundite ja kudede hulka – nähtust nimetatakse epitoopide levikuks," ütleb doktor Søren Degn., uue uuringu esimene autor. "See avaldub patsiendil kliiniliste sümptomite laienemisena, mis võib hõlmata liigesevalu, neerukahjustusi ja raskeid nahalööbeid. Kuid siiani oleme olnud selle protsessi toimumise osas suures osas teadmatuses."
Immuunsüsteem elavas värvitoonis
Epitoopide leviku põhjuste mõistmiseks kasutas Carrolli töörühm autoimmuunhaiguse hiiremudelis, mida tavaliselt nimetatakse luupuseks, nn konfetti tehnikat, mis sai tabav alt nime selle värvilise välimuse tõttu pildistamisel.
"Luupust tuntakse kui "suurt jäljendajat", kuna sellel haigusel võib olla nii palju erinevaid kliinilisi ilminguid, mis meenutavad muid tavalisi haigusi," ütleb Degn, kes on Boston Children's teadur ja Århusi biomeditsiini dotsent. Ülikool. "See on mitut elundit hõlmav haigus, millel on palju potentsiaalseid antigeenseid sihtmärke, mõjutatud kudesid ja "immuunsusmängijaid". Luupust peetakse autoimmuunhaiguse prototüüpseks, mistõttu on seda nii huvitav uurida."
Hiiri uurides kasutas töörühm fluorestseeruvaid "marker"valke, et eristada erinevaid B-rakke, mis, nagu inimestelgi, on rakud, mis aitavad käivitada immuunvastuse. Kui keha tunneb antigeeni (valk, mis on – või autoimmuunhaiguse puhul näib olevat – võõras), koonduvad B-rakud rakuklastritesse, mida nimetatakse idukeskusteks.
"Seetõttu muutuvad lümfisõlmed külmetuse või kurguvalu tekkimisel turseks – need täituvad idukeskustega, et valmistada ette immuunvasturünnak," ütleb Cees van der Poel, PhD, uuringu kaasautor. uuring ja järeldoktor Carrolli laboris."Põrn on teine koht, kus moodustuvad idukeskused."
Nendes idukeskustes toodavad B-rakud vastusena tuvastatud antigeenile konkureerivaid antikehi, võideldes üksteisega, et luua parim antikeha sissetungiva ohu neutraliseerimiseks. Lõpuks võidab parim kõige tõhusama antikehaga B-raku kloon ja koos teiste immuunrakkudega käivitab rünnaku. See ülitõhus protsess võib aga hävitada, kui keha tajub valesti mõnel oma koetüübil olevat "autoantigeeni".
Kasutades B-raku kloonide eristamiseks fluorestseeruvaid värve, jälgis Carrolli meeskond sama idukeskuse aktiivsust autoimmuunvastuse ajal. B-raku "värvid" võitlesid luupuse mudelis autoantikeha loomise nimel.
"See on tõeliselt looduslik valik mikrokosmoses," ütleb van der Poel. "Kui see on aktiveeritud, on erinevate B-rakkude kloonide esindamiseks kümme erinevat võimalikku värvi. Nädala või paari jooksul hakkab värvide mitmekesisus nihkuma – lõpuks domineerib üks värv, mis esindab ühtainsat klooni võitu."
Autoimmuunhaiguse põgeneva rongi blokeerimine
Kui autoimmuunvastus on käivitunud, ütleb Carroll, et "põgenenud rong sõidab nii-öelda jaamast välja" ja immuunsüsteem hakkab otsima teisi sarnaseid autoantigeene mujal kehas.
"Aja jooksul hakkavad B-rakud, mis algselt toodavad "võitvaid" autoantikehi, värbama teisi B-rakke, et toota täiendavaid kahjustavaid autoantikehi – täpselt nagu lainetus levib laiali, kui üks kivike vette kukutatakse, " ütleb Degn.
"See leid oli nii üllatav," ütleb Carroll, kes on Bostoni raku- ja molekulaarmeditsiini lasteprogrammi vanemteadur ja HMS-i pediaatriaprofessor. "See mitte ainult ei ütle meile, et autoreaktiivsed B-rakud konkureerivad idukeskustes autoantikeha kujundamisel, vaid näeme ka, et immuunvastus laieneb, et rünnata teisi keha kudesid, mis viib epitoobi levikuni kulutulekiirusel."
Nüüd uurib meeskond oma konfetthiire mudeliga, mis võimaldab neil jälgida enesetaluvuse kaotust ja autoreaktiivse epitoobi levikut, kuidas toimub keeruline tants põletiku, loomuliku rakusurma/immuunsüsteemi poolt eemaldatava rakusurma ja sees olevate antigeenide vahel. raku tuumad võivad võimendada autoantikehade B-rakkude tootmist.
Praegu ütleb töörühm, et mõista, kuidas B-rakkude aktiivsus idukeskustes on seotud epitoobi levikuga, on suur samm õiges suunas. Nad oletavad, et teraapiat, mis "blokeerib" idukeskused – mis toimivad immuunsüsteemi töömäluna – võidakse ühel päeval kasutada autoimmuunhaiguste nõiaringi peatamiseks.
"Idukeskuste blokeerimine keset autoimmuunreaktsiooni võib potentsiaalselt blokeerida epitoobi leviku protsessi, " ütleb Carroll. "Kui suudaksite adaptiivse immuunsüsteemi mõneks ajaks peatada, võib see võimaldada kehal immuunvastuseid lähtestada ja autoreaktiivsuse välja lülitada."
